尽管(guan)蛇(she)咬伤造成了严重后(hou)果(guo)，但(dan)一个多世纪以来，蛇(she)咬伤的治疗方法一直未变，仍然(ran)是从接(jie)种了亚致死量蛇(she)毒的马或其(qi)他动物身上采集抗体。这些抗蛇(she)毒血清能挽(wan)救生(sheng)命，但(dan)也存在一些严重缺陷。

其(qi)一，它们价格昂(ang)贵且制作困难，因为(wei)生(sheng)产过程需要饲养大量动物。其(qi)二，质量参差不齐，由(you)于依(yi)赖不完美的免疫系统，产生(sheng)的效果(guo)也不稳定，而且抗蛇(she)毒血清对某(mou)些毒素的效果(guo)往往优于对其(qi)他毒素，因此只能部(bu)分中和蛇(she)毒这种复杂混合(he)物中最小的成分，对某(mou)些蛇(she)类咬伤的治疗效果(guo)不佳。它们还可能在接(jie)受者身上引发过敏反应及其(qi)他不良副作用。而且，由(you)于传统抗蛇(she)毒血清是生(sheng)物制品，对温(wen)度非常敏感，储存和运(yun)输都需要冷藏，导致成本更高，也更难获得。在蛇(she)咬伤尤为(wei)常见的南半球发展中国家的农村地区，这种治疗方法尤其(qi)难以获得。

相比之下，新设计的蛋白质能在更大的温(wen)度范围内保(bao)持稳定，有望利用酵母等微生(sheng)物进行大规模生(sheng)产，引发的副作用可能更少，而且更容易(yi)进行微调并保(bao)持性能稳定。贾丁解释说：“这些全新设计的小蛋白质具有许多十分有趣的优势，包括热稳定性、制造成本较低，能以抗体可能无(wu)法实现的方式靶向特定物质。”他还提出，有朝一日，这类产品也许能通(tong)过类似“肾上腺(xian)素笔(bi)”的装置来给药，在最需要的地方随(sui)时可用。

蛇(she)毒由(you)多种不同毒素混合(he)而成。巴斯克斯·托雷(lei)斯及其(qi)同事(shi)将研究工作聚焦于三指毒素(3FTx)，传统抗蛇(she)毒血清往往难以有效对抗这类致命化(hua)合(he)物。三指毒素在眼镜蛇(she)科蛇(she)类的毒液中尤为(wei)显著，该科蛇(she)类包括眼镜蛇(she)、曼巴蛇(she)和珊瑚蛇(she)。这些毒素(本身就是蛋白质)会在哺乳动物体内大肆破坏。有些是导致瘫痪的神经毒素，另一些则(ze)会破坏细胞、损伤组织。

科学家试图找出能对抗三种典型目标毒素的解毒蛋白质：一种短链α神经毒素、一种长链α神经毒素，以及一种细胞毒素。这三种典型毒素都已得到充分研究，所以科学家从一开(kai)始就知道它们的复杂结构。基于此，他们能确定要使每种毒素失去(qu)活性所需阻断的关键结合(he)位点。他们将这些信息(xi)输入(ru)第一个名为(wei)“罗塞塔(ta)折(she)叠扩散”的人工智能工具中，这是一种类似于达尔(er)-E和米德朱尼实验室(shi)等推出的图像生(sheng)成器模型，但(dan)它经过专门训练，能根(gen)据设定的标准输出蛋白质结构的模拟(ni)图。在这个案例中，设定的标准就是毒素结构以及研究人员希望阻断的选定结合(he)“热点”。人工智能提供了数十种中和蛋白质的建议(以蛋白质构型的详细图像形式呈现)，这些蛋白质可能填充那些结合(he)位点，就像为(wei)神秘(mi)的锁配制钥匙。

为(wei)了更深入(ru)了解这些理论上的蛋白质并解析其(qi)构成，巴斯克斯·托雷(lei)斯、贝(bei)克及其(qi)他论文作者采用了第二种生(sheng)成式人工智能模型——ProteinMPNN。该模型经过训练，能生(sheng)成可行的氨(an)基酸组合(he)，这些氨(an)基酸可以折(she)叠在一起(qi)，复制扩散模型的输出结果(guo)。蛋白质折(she)叠过程极为(wei)复杂，通(tong)常仅从氨(an)基酸序列(lie)很(hen)难预(yu)测，反之，要知道哪种氨(an)基酸序列(lie)会形成何种折(she)叠形状也颇具挑战。ProteinMPNN加快(kuai)了这一计算过程。接(jie)下来，研究人员使用了第三种预(yu)测性人工智能工具“阿尔(er)法折(she)叠2”，独立(li)预(yu)测每一种氨(an)基酸序列(lie)实际(ji)会如何折(she)叠，以此对前两(liang)个模型的工作进行双重验证。在每一步之间(jian)，研究人员凭借自身专业(ye)视角，筛除(chu)不理想的结果(guo)，将候选范围缩小至最佳选项。

研究人员将最有潜力的氨(an)基酸链反向翻译为(wei)DNA序列(lie)，然(ran)后(hou)利用经过改造的细菌大量生(sheng)产这些蛋白质。他们在培养皿中用人的肌肉和皮肤细胞对最有希望的候选蛋白质进行了一系列(lie)实验，发现这些蛋白质对所有三种重点研究的毒素均有效。这进一步缩小了范围，每个类别只剩下一个最有竞争力的候选者。科学家在一系列(lie)小鼠实验中对这些候选者逐一进行了测试。

在最初的测试中，他们的抗细胞毒素候选蛋白质并未减轻与(yu)蛇(she)毒中毒相关的皮肤损伤，因此研究人员停止了对它的测试。但(dan)另外两(liang)种候选蛋白质被证明效果(guo)要好得多。当与(yu)目标毒素直接(jie)混合(he)并注(zhu)射到小鼠体内时，两(liang)种抗神经毒素蛋白质都避免了所有小鼠死亡(如果(guo)不添加这些保(bao)护蛋白质，100%的小鼠会死亡)。

为(wei)了模拟(ni)治疗蛇(she)咬伤的过程，科学家接(jie)着(zhe)测试了先给小鼠注(zhu)射一种毒素，之后(hou)再注(zhu)射候选蛋白质的情(qing)况。其(qi)中一种蛋白质拯救了接(jie)受注(zhu)射的所有小鼠，即使在注(zhu)射毒素30分钟后(hou)给药依(yi)然(ran)有效。另一种蛋白质在毒素注(zhu)射15分钟后(hou)给药，能使80%的小鼠存活，30分钟后(hou)给药，存活率为(wei)60%。

巴斯克斯·托雷(lei)斯说：“看(kan)到这些蛋白质直接(jie)在动物身上发挥作用，太令人震惊了。我们甚至无(wu)需进行任(ren)何优化(hua)。”她说：“第一次尝试就找到有效的东(dong)西，这太不可思(si)议了。”此外，得益于人工智能的计算助力，这项研究从提出想法到提交(jiao)发表(biao)数据，仅仅用了大约(yue)一年(nian)。“我觉(jue)得这对任(ren)何科学论文而言，都是创纪录的速度。”她说，这充分展示了机器学习能在多大程度上加速研究进程。

这些研究成果(guo)只是近期抗蛇(she)毒血清研究一系列(lie)新进展(比如贾丁的合(he)成抗体，以及重新利用的药物)中的最新成果(guo)。2017年(nian)，世界卫(wei)生(sheng)组织将蛇(she)咬伤列(lie)为(wei)“被忽视热带疾病”并将其(qi)作为(wei)重点，呼吁加大投资并提升公共卫(wei)生(sheng)关注(zhu)度。此后(hou)，相关研究源源不断。贾丁说：“这为(wei)我们解决问题又增加了一种工具。(这些蛋白质)将具有抗体不具备的独特应用，反之亦然(ran)。”

然(ran)而，在全新设计的蛋白质获批用于人体之前，还有很(hen)长的路要走。虽然(ran)小鼠实验没有显示出任(ren)何明显的副作用，但(dan)这些蛋白质在人体内的作用方式以及它们是否真的安全，仍不得而知。巴斯克斯·托雷(lei)斯和贾丁都指出，它们是全新的分子，需要针对脱靶反应和不良反应进行广泛的筛选与(yu)测试。巴斯克斯·托雷(lei)斯说：“我们需要证明这些分子是安全的。我们必须真正(zheng)了解它们的作用机制。”任(ren)何一种经设计的蛋白质抗蛇(she)毒血清要进入(ru)市场(chang)，都还需要很(hen)多很(hen)多年(nian)。

即使真的进入(ru)市场(chang)，巴斯克斯·托雷(lei)斯及其(qi)同事(shi)发现的这些蛋白质也还不够。它们只能应对特定蛇(she)毒中的两(liang)种特定毒素。巴斯克斯·托雷(lei)斯说，可能需要将大约(yue)十种精心设计的蛋白质混合(he)在一起(qi)，才能中和全部(bu)蛇(she)毒。在寻找广谱或通(tong)用抗蛇(she)毒血清的道路上，科学家仍在探(tan)索。

尽管(guan)如此，利用微生(sheng)物按需大量生(sheng)产自然(ran)界中原本不存在的全新蛋白质，这一前景让科学家兴奋不已。而且这种兴奋并不局限于抗蛇(she)毒血清领域。有朝一日，全新设计的蛋白质或许能为(wei)各类疾病带来替代性疗法。这些氨(an)基酸构成的物质介于生(sheng)物药(从生(sheng)物体中制造或提取)与(yu)阿司(si)匹林这类小分子化(hua)学合(he)成药之间(jian)。贾丁说：“你可以想象，这能解决大量用传统方法无(wu)法解决的问题。这是一种全新的策略，而我们才刚刚触及皮毛。”（编译/刘白云）

2016年(nian)5月17日，在泰国曼谷梭瓦帕王(wang)后(hou)纪念研究所内设的蛇(she)类博物馆，一名工作人员为(wei)参观者演示取蛇(she)毒。（新华社）