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央广网上海2月21日(ri)消(xiao)息（记者沈梅）国家神经疾病医学中心、脑功能与脑疾病全国重点实验室、复旦大学附属华山医院郁金泰团队通过5年的(de)临床和基础研(yan)究获得重大科研(yan)突破，在全球首次发现了帕金森病全新治疗靶点FAM171A2，并找到了具有潜在治疗作用的(de)小分子(zi)化合(he)物。
此(ci)次研(yan)究发现的(de)全新治疗靶点和开发药物有望从疾病早期对帕金森病进行干预，延缓(huan)疾病进展，结(jie)合(he)现有的(de)对症治疗手(shou)段，将会实现帕金森病病因治疗与症状缓(huan)解的(de)双重突破，造福数百万患者。相关研(yan)究成果于2月21日(ri)在线发表于国际顶级期刊Science（《科学》）。
相关研(yan)究成果在线发表于Science （央广网发 受访(fang)者供图）
5年钻研(yan)迎来全球首次突破
帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的(de)第二常见的(de)神经退行性疾病，严(yan)重影响患者日(ri)常生活，致残率和死亡率较高。据公开数据，全球帕金森病患病人数预计(ji)将从2015年的(de)700万左右增至2040年的(de)1300万，我国帕金森病患者总(zong)数约占全球一半。传统药物和手(shou)术治疗都只是针对帕金森病的(de)症状进行治疗，不能延缓(huan)疾病进展。
既往研(yan)究发现，病理性α-突触核(he)蛋白是帕金森病的(de)关键致病蛋白，在病理条件(jian)下，正常的(de)α-突触核(he)蛋白单体会发生错误折叠(die)，并聚集在一起形成纤维，破坏神经元的(de)正常功能并导致其死亡。它还会像“种子(zi)”一样播散，入(ru)侵邻近的(de)正常神经元，从而出现动作迟(chi)缓(huan)、静止性震(zhen)颤、肌强直(zhi)等运动症状；当传播到大脑皮层(ceng)时，会出现记忆力(li)下降等认知障碍症状。
郁金泰介(jie)绍研(yan)究成果 （央广网记者 沈梅 摄(she)）
郁金泰团队通过长(chang)达(da)5年的(de)潜心钻研(yan)，明确了病理性α-突触核(he)蛋白在神经元间的(de)传播“导火索”，并发现了抑制其传播过程的(de)候选新药，为帕金森病治疗提供了新思路。
研(yan)究团队首先从大规模人群的(de)全基因组关联分析中，发现FAM171A2是帕金森病风险基因，FAM171A2是一种神经元细胞膜蛋白，但其功能此(ci)前从未被(bei)人研(yan)究过。基于帕金森病患者临床样本分析，团队发现帕金森病患者大脑中FAM171A2蛋白含量增高，且FAM171A2含量越(yue)高的(de)患者，其脑内病理性α-突触核(he)蛋白含量也越(yue)高。通过一系(xi)列(lie)体内外实验，研(yan)究团队进一步(bu)发现，在神经元细胞膜上，FAM171A2像“智能识别门”一样，可选择性地结(jie)合(he)病理性α-突触核(he)蛋白，并携带其进入(ru)到神经元中，诱导神经元内单体形式的(de)α-突触核(he)蛋白发生错误折叠(die)，造成神经元死亡和其在神经元间的(de)传播。随后，研(yan)究团队通过转基因动物证实，敲除小鼠神经元上FAM171A2，可以有效控制小鼠帕金森样症状的(de)进展。
人工(gong)智能助力(li)药物研(yan)发
基于这一发现，研(yan)究团队利用人工(gong)智能的(de)蛋白结(jie)构预测和虚拟筛选技术，从7000余(yu)种小分子(zi)化合(he)物中成功找到了一种小分子(zi)，可有效抑制FAM171A2蛋白和病理性α-突触核(he)蛋白结(jie)合(he)，并抑制多巴胺能神经元对该致病蛋白纤维的(de)摄(she)取。
本次研(yan)究发现有望在疾病的(de)临床前期、前驱期和临床期通过靶向抑制原创新靶点FAM171A2阻断病理性α-突触核(he)蛋白传播，延缓(huan)帕金森病进展。此(ci)外，开发靶向FAM171A2新药还可补充(chong)目前在临床期改善(shan)运动症状的(de)补充(chong)多巴胺水平(ping)的(de)药物治疗、在临床晚(wan)期用脑起搏(bo)器的(de)神经调控治疗手(shou)段，构建更完善(shan)的(de)帕金森病标本兼治的(de)治疗新体系(xi)。
郁金泰教授团队科研(yan)场(chang)景 （央广网发 受访(fang)者供图）
这不仅将为数以百万计(ji)的(de)帕金森病患者带来福音，更标志着我国生物医药领域在帕金森病的(de)“原创靶点发现——机制解析——产品开发”这一全链条自主创新道路上实现了具有里程碑意义的(de)重大突破。
《科学》杂志审稿人指出，识别病理性α-突触核(he)蛋白聚集体的(de)神经元受体是帕金森病研(yan)究领域的(de)“圣杯”，它能提供阻断病理传播并延缓(huan)疾病进展的(de)治疗方法；该研(yan)究探讨了一个至关重要且具有重大意义的(de)科学问题，是一项非常有趣、新颖、重要且具有转化意义的(de)研(yan)究。
推进创新帕金森病治疗手(shou)段
在这一成果基础上，郁金泰团队申请了基于干预FAM171A2治疗帕金森病的(de)国际专(zhuan)利，并计(ji)划在接下来的(de)几(ji)年内，集中力(li)量全面(mian)、系(xi)统地开展寻(xun)找治疗帕金森病的(de)小分子(zi)药物、抗(kang)体以及基因治疗手(shou)段的(de)临床前研(yan)发工(gong)作，并进一步(bu)将相关成果推向临床试(shi)验和临床应用，有望建立全球首个能够有效阻断帕金森病进展的(de)创新性治疗手(shou)段。
此(ci)次发现的(de)蛋白靶点极具创新性，在此(ci)之前，学界尚未有关于这一蛋白的(de)任何功能性实验研(yan)究，因此(ci)进一步(bu)明确该蛋白在神经系(xi)统的(de)生理和病理功能，还有望给路易体痴呆、多系(xi)统萎缩等其他α-突触核(he)蛋白疾病，及阿尔茨海默病、额颞(nie)叶痴呆等其他神经退行性疾病提供新的(de)治疗靶点，这也将作为课题组下一步(bu)的(de)研(yan)究方向。课题组未来的(de)目标是深入(ru)研(yan)究靶向FAM171A2的(de)策略，对标如PD-1治疗癌症等一系(xi)列(lie)“诺贝尔奖”级的(de)工(gong)作，力(li)争在治疗神经系(xi)统退行性疾病中做出里程碑式的(de)贡献。
据介(jie)绍，郁金泰长(chang)期致力(li)于神经退行性疾病的(de)临床诊疗和科学研(yan)究工(gong)作，依托复旦大学AI4S（AI for Science，人工(gong)智能驱动的(de)科学研(yan)究）助力(li)，以及华山医院国家级中心优(you)势(shi)资源，与多学科团队合(he)作构成了一支由神经临床医生、人工(gong)智能、数学、脑科学等专(zhuan)家组成的(de)多学科交叉融合(he)创新团队，已在《细胞》等顶级期刊发表多篇文章。
复旦大学附属华山医院博士后吴凯敏为本研(yan)究第一作者，复旦大学附属华山医院郁金泰、复旦大学脑科学转化研(yan)究院袁鹏、中国科学院上海有机化学研(yan)究所生物与化学交叉研(yan)究中心刘聪为本研(yan)究共同通讯作者。该研(yan)究得到科技创新2030 “脑科学与类脑研(yan)究”重大项目、国家自然科学基金、上海市级科技重大专(zhuan)项等经费支持。