尽管蛇咬伤造成了(le)严重后(hou)果，但一个多世纪以来(lai)，蛇咬伤的治疗方法一直未变，仍然是从接(jie)种了(le)亚(ya)致死量蛇毒的马(ma)或其他动(dong)物身上(shang)采集抗体(ti)。这些抗蛇毒血清能挽救生命，但也存在一些严重缺陷。

其一，它们价(jia)格昂贵且制作困难，因为生产过程需要饲(si)养大量动(dong)物。其二，质量参差不齐，由于依赖不完美的免疫系统，产生的效果也不稳定，而且抗蛇毒血清对某些毒素的效果往往优于对其他毒素，因此只能部分中和蛇毒这种复杂混合物中最小的成分，对某些蛇类咬伤的治疗效果不佳(jia)。它们还可能在接(jie)受者身上(shang)引发过敏反应及(ji)其他不良副作用。而且，由于传统抗蛇毒血清是生物制品，对温度非常敏感，储存和运输(shu)都需要冷藏，导致成本更高，也更难获得(de)。在蛇咬伤尤为常见的南半球发展中国(guo)家(jia)的农村地区，这种治疗方法尤其难以获得(de)。

相比之下，新(xin)设(she)计的蛋白质能在更大的温度范围内保持稳定，有望利用酵母等微生物进行大规模生产，引发的副作用可能更少，而且更容(rong)易(yi)进行微调并保持性能稳定。贾丁解(jie)释说：“这些全新(xin)设(she)计的小蛋白质具有许(xu)多十分有趣的优势(shi)，包(bao)括(kuo)热稳定性、制造成本较低，能以抗体(ti)可能无(wu)法实(shi)现的方式靶(ba)向特定物质。”他还提出，有朝(chao)一日，这类产品也许(xu)能通过类似“肾上(shang)腺素笔”的装置来(lai)给(gei)药，在最需要的地方随时可用。

蛇毒由多种不同毒素混合而成。巴(ba)斯(si)克斯(si)·托雷斯(si)及(ji)其同事将研究工作聚焦于三指毒素(3FTx)，传统抗蛇毒血清往往难以有效对抗这类致命化合物。三指毒素在眼镜蛇科蛇类的毒液中尤为显(xian)著，该科蛇类包(bao)括(kuo)眼镜蛇、曼巴(ba)蛇和珊瑚蛇。这些毒素(本身就是蛋白质)会在哺乳(ru)动(dong)物体(ti)内大肆破坏。有些是导致瘫痪的神经毒素，另一些则(ze)会破坏细胞(bao)、损伤组织。

科学家(jia)试图找出能对抗三种典型目标毒素的解(jie)毒蛋白质：一种短链α神经毒素、一种长链α神经毒素，以及(ji)一种细胞(bao)毒素。这三种典型毒素都已得(de)到充分研究，所以科学家(jia)从一开始就知道它们的复杂结(jie)构(gou)。基于此，他们能确定要使每种毒素失去活性所需阻断的关(guan)键结(jie)合位点(dian)。他们将这些信息输(shu)入第一个名为“罗塞塔折叠扩散”的人工智能工具中，这是一种类似于达尔-E和米德(de)朱尼实(shi)验室等推出的图像生成器模型，但它经过专门训练，能根据设(she)定的标准(zhun)输(shu)出蛋白质结(jie)构(gou)的模拟图。在这个案例中，设(she)定的标准(zhun)就是毒素结(jie)构(gou)以及(ji)研究人员希望阻断的选(xuan)定结(jie)合“热点(dian)”。人工智能提供了(le)数十种中和蛋白质的建(jian)议(以蛋白质构(gou)型的详细图像形式呈现)，这些蛋白质可能填充那些结(jie)合位点(dian)，就像为神秘的锁配制钥匙。

为了(le)更深入了(le)解(jie)这些理论上(shang)的蛋白质并解(jie)析其构(gou)成，巴(ba)斯(si)克斯(si)·托雷斯(si)、贝克及(ji)其他论文作者采用了(le)第二种生成式人工智能模型——ProteinMPNN。该模型经过训练，能生成可行的氨(an)基酸组合，这些氨(an)基酸可以折叠在一起(qi)，复制扩散模型的输(shu)出结(jie)果。蛋白质折叠过程极为复杂，通常仅从氨(an)基酸序列很难预测，反之，要知道哪种氨(an)基酸序列会形成何种折叠形状(zhuang)也颇具挑(tiao)战。ProteinMPNN加快了(le)这一计算过程。接(jie)下来(lai)，研究人员使用了(le)第三种预测性人工智能工具“阿尔法折叠2”，独立预测每一种氨(an)基酸序列实(shi)际会如何折叠，以此对前两个模型的工作进行双重验证。在每一步之间，研究人员凭借(jie)自身专业视角，筛除不理想的结(jie)果，将候选(xuan)范围缩小至(zhi)最佳(jia)选(xuan)项。

研究人员将最有潜力的氨(an)基酸链反向翻译(yi)为DNA序列，然后(hou)利用经过改造的细菌大量生产这些蛋白质。他们在培养皿中用人的肌肉和皮肤细胞(bao)对最有希望的候选(xuan)蛋白质进行了(le)一系列实(shi)验，发现这些蛋白质对所有三种重点(dian)研究的毒素均有效。这进一步缩小了(le)范围，每个类别只剩下一个最有竞争力的候选(xuan)者。科学家(jia)在一系列小鼠实(shi)验中对这些候选(xuan)者逐一进行了(le)测试。

在最初的测试中，他们的抗细胞(bao)毒素候选(xuan)蛋白质并未减轻(qing)与蛇毒中毒相关(guan)的皮肤损伤，因此研究人员停止了(le)对它的测试。但另外两种候选(xuan)蛋白质被证明效果要好得(de)多。当与目标毒素直接(jie)混合并注射(she)到小鼠体(ti)内时，两种抗神经毒素蛋白质都避免了(le)所有小鼠死亡(如果不添加这些保护蛋白质，100%的小鼠会死亡)。

为了(le)模拟治疗蛇咬伤的过程，科学家(jia)接(jie)着测试了(le)先给(gei)小鼠注射(she)一种毒素，之后(hou)再注射(she)候选(xuan)蛋白质的情况。其中一种蛋白质拯救了(le)接(jie)受注射(she)的所有小鼠，即使在注射(she)毒素30分钟后(hou)给(gei)药依然有效。另一种蛋白质在毒素注射(she)15分钟后(hou)给(gei)药，能使80%的小鼠存活，30分钟后(hou)给(gei)药，存活率为60%。

巴(ba)斯(si)克斯(si)·托雷斯(si)说：“看到这些蛋白质直接(jie)在动(dong)物身上(shang)发挥(hui)作用，太令人震惊了(le)。我们甚至(zhi)无(wu)需进行任何优化。”她说：“第一次尝试就找到有效的东西，这太不可思(si)议了(le)。”此外，得(de)益于人工智能的计算助(zhu)力，这项研究从提出想法到提交发表数据，仅仅用了(le)大约一年。“我觉得(de)这对任何科学论文而言，都是创纪录的速度。”她说，这充分展示了(le)机器学习能在多大程度上(shang)加速研究进程。

这些研究成果只是近期抗蛇毒血清研究一系列新(xin)进展(比如贾丁的合成抗体(ti)，以及(ji)重新(xin)利用的药物)中的最新(xin)成果。2017年，世界卫生组织将蛇咬伤列为“被忽(hu)视热带疾病”并将其作为重点(dian)，呼吁加大投资并提升公共(gong)卫生关(guan)注度。此后(hou)，相关(guan)研究源源不断。贾丁说：“这为我们解(jie)决问题又增加了(le)一种工具。(这些蛋白质)将具有抗体(ti)不具备的独特应用，反之亦然。”

然而，在全新(xin)设(she)计的蛋白质获批(pi)用于人体(ti)之前，还有很长的路要走。虽然小鼠实(shi)验没有显(xian)示出任何明显(xian)的副作用，但这些蛋白质在人体(ti)内的作用方式以及(ji)它们是否真的安全，仍不得(de)而知。巴(ba)斯(si)克斯(si)·托雷斯(si)和贾丁都指出，它们是全新(xin)的分子，需要针对脱靶(ba)反应和不良反应进行广泛(fan)的筛选(xuan)与测试。巴(ba)斯(si)克斯(si)·托雷斯(si)说：“我们需要证明这些分子是安全的。我们必须(xu)真正了(le)解(jie)它们的作用机制。”任何一种经设(she)计的蛋白质抗蛇毒血清要进入市场，都还需要很多很多年。

即使真的进入市场，巴(ba)斯(si)克斯(si)·托雷斯(si)及(ji)其同事发现的这些蛋白质也还不够。它们只能应对特定蛇毒中的两种特定毒素。巴(ba)斯(si)克斯(si)·托雷斯(si)说，可能需要将大约十种精心设(she)计的蛋白质混合在一起(qi)，才能中和全部蛇毒。在寻找广谱(pu)或通用抗蛇毒血清的道路上(shang)，科学家(jia)仍在探索。

尽管如此，利用微生物按(an)需大量生产自然界中原(yuan)本不存在的全新(xin)蛋白质，这一前景让科学家(jia)兴奋不已。而且这种兴奋并不局限于抗蛇毒血清领域。有朝(chao)一日，全新(xin)设(she)计的蛋白质或许(xu)能为各(ge)类疾病带来(lai)替代性疗法。这些氨(an)基酸构(gou)成的物质介于生物药(从生物体(ti)中制造或提取)与阿司匹(pi)林这类小分子化学合成药之间。贾丁说：“你可以想象，这能解(jie)决大量用传统方法无(wu)法解(jie)决的问题。这是一种全新(xin)的策略，而我们才刚(gang)刚(gang)触及(ji)皮毛。”（编译(yi)/刘白云）

2016年5月17日，在泰国(guo)曼谷梭瓦帕王后(hou)纪念研究所内设(she)的蛇类博物馆，一名工作人员为参观者演示取蛇毒。（新(xin)华社）