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众力普惠全国人工服务客服电话
2025-02-25 04:51:33
众力普惠全国人工服务客服电话

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《双药记》,[美国]梁贵柏 著,译林出版社2025年2月版。

青(qing)蒿素(su)全合成

让我开始思考神奇的生(sheng)命世界

奎宁与青(qing)蒿素(su)这两种天然药物的发现从根本上改(gai)变了人类的健康,改(gai)变了世界的格局,也深深地改(gai)变了我。我是“文革”期间在上海长大的。

整(zheng)个高中我一(yi)直都在刷题,考上复旦大学化学系也没有什么悬念。

为什么是化学系,而不是中文系或英美语言文学系呢?这也是改(gai)革开放初(chu)期的大潮流使(shi)然,因为只有学好了“数理(li)化”,才(cai)能“走遍天下都不怕”。再加上我们入高中那年正好赶上上海市重点中学理(li)科(ke)班(没有文科(ke)班)的第(di)一(yi)次招生(sheng)考试。初(chu)中毕业的我刷了一(yi)些数理(li)化习题之(zhi)后,理(li)科(ke)潜能被激(ji)活了,顺利地考进(jin)了重点中学,后来还得(de)过上海市高中数学竞赛的三等奖。

在化学系读书(shu)的日子紧张又愉快,但一(yi)开始吸引我的并不是化学,而是藏书(shu)丰富的复旦大学图(tu)书(shu)馆,因为我又有时间阅(yue)读各(ge)种各(ge)样(yang)的大部头(tou)了。那时,我的兴趣转向(xiang)了外国文学:《红与黑》《简·爱》《约翰·克里斯多(duo)夫(fu)》《福尔摩斯探案集》《安(an)娜·卡列尼(ni)娜》……我一(yi)本接一(yi)本地读世界名著,没有用(yong)完的精力要用(yong)来打球、跳舞、玩牌……留(liu)给化学的时间实(shi)在不多(duo)。谁叫我骨子里还是个“文学青(qing)年”呢?

但从“有机合成”课开始,一(yi)切又都变了。

“这学期,我给你们讲现代有机合成化学。”不苟言笑的吴(wu)教授一(yi)板一(yi)眼地说。

“现代有机合成是从奎宁的全合成开始的,这是在1944年,由美国哈佛大学的两位教授伍德沃德和(he)多(duo)林完成的。与之(zhi)前的‘试错法(fa)’不同,他们事先设计了完整(zheng)的合成路(lu)线,奎宁分子中20个碳原子的来龙去脉都是事先规划好的,一(yi)个都不差。”

吴(wu)老师完全不看讲义(yi),在黑板上熟(shu)练地画出了奎宁的三维(wei)立体结构,开始给我们一(yi)步一(yi)步地讲解现代有机合成化学的标志性案例:伍德沃德—多(duo)林奎宁全合成。

这一(yi)次,我被合成化学的精彩深深地吸引住了。这一(yi)次,我从书(shu)包里拿出来的不是《莫泊桑小说集》,而是笔记本。我一(yi)笔一(yi)画认真地画下了奎宁的立体结构,专(zhuan)心地跟着(zhe)吴(wu)老师一(yi)起慢慢拆(chai)解伍德沃德和(he)多(duo)林的世纪经典(dian)实(shi)验……

梁贵柏。

一(yi)连好几周,吴(wu)老师都在讲伍德沃德—多(duo)林奎宁全合成。他讲解的是一(yi)种叫作“反合成分析”的方法(fa),这又是一(yi)个令(ling)我脑洞(dong)大开的科(ke)学方法(fa),我在心里不停地暗暗叫绝。《反合成分析讲义(yi)》立马替代了《契诃夫(fu)小说集》,成为我的课外读物,让我不能自拔。

从小学、中学到(dao)大学,我们在课堂(tang)上和(he)从课本里学习的东(dong)西都是有标准答案的。高考刷题,我们在老师们的反复督(du)促下努力做到(dao)与标准答案几乎一(yi)字(zi)不差。这体现的是收敛性的(convergent)演(yan)绎思维(wei):有A必有B,而有B则必有C,所以C是正确的答案。这是形式逻辑,是一(yi)种重要的思维(wei)方式,也是一(yi)项重要的基础训练。但这不是唯一(yi)的思维(wei)方式。对于探索性的科(ke)学研究,还有一(yi)种同样(yang)重要,在很多(duo)场合甚至更为重要的思维(wei)方式,那就(jiu)是发散性的(divergent)逆向(xiang)思维(wei):为了得(de)到(dao)A,我们可以有X、Y、Z等多(duo)种选项。它们之(zhi)间可以有好坏之(zhi)分,但肯定不存在唯一(yi)的正确答案。

这就(jiu)是合成化学的魅力,天空才(cai)是你的边界。

从伍德沃德实(shi)验室毕业的最后一(yi)名博士(shi)生(sheng),现任(ren)哈佛大学讲席教授斯图(tu)亚特·L.施(shi)莱伯(StuartL.Schreiber)在一(yi)次采访中说:“有机化学的内在美让当今许多(duo)学子兴奋不已(yi),我认为这种美可以追(zhui)溯到(dao)伍德沃德在阐明(ming)有机化学艺术方面做出的贡(gong)献。”毫无疑问(wen),从“有机合成”课开始,我也成了众多(duo)“受害者”中的一(yi)员,坚定地走上了化学这条“不归路(lu)”。

如果说奎宁全合成为我打开了化学世界的大门(men),让我像“刘姥姥一(yi)进(jin)大观园(yuan)”那样(yang)无比好奇,并且开始真正喜欢上了有机化学,那么青(qing)蒿素(su)全合成对我来说则是“刘姥姥二进(jin)大观园(yuan)”,让我开始思考神奇的生(sheng)命世界。

“有机合成”课进(jin)行到(dao)学期过半(ban)的时候,吴(wu)老师请来了中国科(ke)学院上海有机所的周维(wei)善研究员给我们讲了一(yi)堂(tang)课,内容是青(qing)蒿素(su)的人工合成。

周维(wei)善是“523任(ren)务”的重要成员之(zhi)一(yi),也是第(di)一(yi)篇有关青(qing)蒿素(su)的署(shu)名论文的通讯作者,对确定青(qing)蒿素(su)的化学结构及(ji)其性质研究都做出了重要贡(gong)献。从1978年开始,周维(wei)善领导的科(ke)研团队经过五年的艰苦努力,终于在1983年1月6日完成了青(qing)蒿素(su)的人工全合成,这代表(biao)着(zhe)当时中国有机合成化学的最新进(jin)展。

周维(wei)善是浙江绍(shao)兴人,1949年毕业于国立上海医学院药学系并留(liu)校任(ren)教。1952年他进(jin)入军科(ke)院化学系,师从著名有机化学家(jia)黄(huang)鸣龙教授,并于1956年跟随黄(huang)鸣龙调任(ren)到(dao)上海有机所工作。

说起黄(huang)鸣龙,那可是中国化学界泰斗级的人物。在有机化学中,许多(duo)重要的化学反应都是以发明(ming)人的名字(zi)命名的,在众多(duo)正式的“人名反应”中,以中国人的名字(zi)命名的反应在相当长的时期内只有一(yi)个,那就(jiu)是“黄(huang)鸣龙改(gai)良还原法(fa)”。相传,黄(huang)鸣龙当年在哈佛大学化学系做实(shi)验时,因为临时有事要去一(yi)趟纽约,便委托同一(yi)实(shi)验室的黎巴嫩同学帮忙(mang)照看反应。黄(huang)鸣龙走后,反应烧(shao)瓶的软木塞逐渐松开了,同学只答应照看反应,并没有把软木塞重新塞紧。几天后,黄(huang)鸣龙回到(dao)实(shi)验室,发现反应烧(shao)瓶里的溶剂和(he)水分全都挥发了,但反应的产率出奇地高。细心的黄(huang)鸣龙重复实(shi)验时发现,用(yong)高沸点溶剂在烧(shao)瓶敞口的情况下做反应,原本需要50个小时才(cai)能完成的反应现在只需3个小时,产率也从原来的40%提高到(dao)90%。这个新的反应方法(fa)在论文发表(biao)后获得(de)了广泛认可,迅速(su)成为普(pu)遍采用(yong)的标准方法(fa),“黄(huang)鸣龙改(gai)良还原法(fa)”就(jiu)此诞生(sheng)了。

1972年3月,在南京召开的“523任(ren)务”工作会议上,屠(tu)呦呦报告了有关青(qing)蒿中性提取物有效抑(yi)制疟原虫的最新结果,并在1973年初(chu)拿到(dao)了提取物中有效成分的结晶体。接下来,有关这个结晶体的理(li)化性质研究、结构测定,基本都是在上海有机所周维(wei)善的实(shi)验室里完成的。

有关青(qing)蒿素(su)人工合成的论文在《化学学报》上发表(biao)之(zhi)后没多(duo)久,通讯作者周维(wei)善就(jiu)被吴(wu)老师请到(dao)了复旦大学化学系的课堂(tang)上。

对我来说,周维(wei)善既不是“周老师”也不是“周教授”,而是“周家(jia)爸(ba)爸(ba)”,因为他就(jiu)住在我们家(jia)楼上,是看着(zhe)我长大的老邻居。他的夫(fu)人姓谢,因为做过小学老师,我们都叫她“谢老师”。到(dao)复旦大学住校之(zhi)前,我几乎每天都会在楼道里见到(dao)周维(wei)善夫(fu)妇。从大人们交谈的只言片语里,我很早就(jiu)知(zhi)道“周家(jia)爸(ba)爸(ba)”在做一(yi)个“军工项目”——好像跟越(yue)南战争有关,好像找到(dao)了治疗疟疾的新药……后来我还不止一(yi)次听(ting)到(dao)过“青(qing)蒿素(su)”这个陌生(sheng)的名称。

那一(yi)天,我坐(zuo)在教室第(di)一(yi)排,从周家(jia)爸(ba)爸(ba)投影(ying)的幻灯片上第(di)一(yi)次看到(dao)了青(qing)蒿素(su)的化学结构。

周家(jia)爸(ba)爸(ba)用(yong)我非(fei)常熟(shu)悉的,带着(zhe)明(ming)显绍(shao)兴口音的普(pu)通话告诉我们:“青(qing)蒿素(su)是一(yi)个含(han)过氧(yang)基团的倍半(ban)萜内酯化合物。吴(wu)老师应该跟你们讲过萜类分子吧。倍半(ban)萜就(jiu)是一(yi)种半(ban)萜,含(han)有15个碳原子。青(qing)蒿素(su)这15个碳原子中有7个是手性碳,也就(jiu)是我们讲的不对称碳原子。当然,青(qing)蒿素(su)分子结构最为特殊的地方,就(jiu)是这个‘过氧(yang)桥’,而且固定在两个四级碳上,给全合成带来了不小的挑战,因为没有现成的方法(fa)可以套用(yong)。”

我听(ting)得(de)入迷。从那一(yi)天起,在我脑子里打转的,已(yi)经不再是化学结构和(he)有机反应了,而是超越(yue)了化学的一(yi)些东(dong)西——我进(jin)入了更加多(duo)姿多(duo)彩的生(sheng)命世界。

从葛洪的“青(qing)蒿一(yi)握(wo)”

到(dao)屠(tu)呦呦灵光一(yi)现

为什么青(qing)蒿里会有这么一(yi)个结构如此奇特的化合物?为什么茅草等其他植物里都没有,唯独青(qing)蒿有?难道说它真是为抑(yi)杀疟原虫而生(sheng)的吗(ma)?……这些非(fei)常有意思的问(wen)题没有标准答案,就(jiu)连想出一(yi)个能自圆其说的、可以证伪的假说都很难。比如,关于奎宁,有这样(yang)一(yi)种说法(fa)。南美洲的猴子会去啃金鸡纳树的树皮、树叶和(he)果实(shi)。得(de)了疟疾的猴子吃(chi)了金鸡纳树皮之(zhi)后,死亡率就(jiu)会下降,而金鸡纳树反过来又会因为猴子啃食它的果实(shi)而扩大繁殖的范围。一(yi)来一(yi)往,久而久之(zhi),高效抗疟疾的奎宁就(jiu)在不断的演(yan)化中生(sheng)成了。虽然猴子确实(shi)会感染疟疾,也确实(shi)会啃食金鸡纳树的果实(shi),但南美洲的猴子在长期的演(yan)化过程中并不面临来自疟原虫的演(yan)化压力。迄今为止的考古学研究还没有在美洲大陆上发现古老疟疾留(liu)下的痕迹,由此推断,疟原虫很可能是欧洲人在大航海时期才(cai)带过去的,所以,得(de)了疟疾的猴子啃食金鸡纳树皮这种说法(fa)就(jiu)不能自圆其说了。这样(yang)一(yi)来,我们还可以推断,在没有疟原虫的环(huan)境(jing)中演(yan)化出来的奎宁应该是为了应对别的演(yan)化压力,是另有所用(yong)的。

那么,青(qing)蒿素(su)呢?亚洲大陆上可是很早就(jiu)有疟疾了,青(qing)蒿素(su)是因为抵抗疟原虫而演(yan)化出来的吗(ma)?很有可能。如果青(qing)蒿的繁衍有赖(lai)于某一(yi)(几)种食草类的动物,它们以青(qing)蒿为食,同时把青(qing)蒿的种子在活动范围内广为播撒;反过来,这一(yi)(几)种食草类动物又受到(dao)疟疾的困(kun)扰(rao),食用(yong)含(han)有青(qing)蒿素(su)的青(qing)蒿有助于提高它们的生(sheng)存率。二者共同进(jin)化,形成一(yi)个闭环(huan)。只要在某一(yi)个时间点上,某一(yi)个随机基因突变改(gai)变了某一(yi)个原有的萜类化合物,产生(sheng)出一(yi)丁(ding)点抗疟疾的活性,永不停歇的变异与生(sheng)存就(jiu)会演(yan)化出近(jin)乎完美的抗疟疾的青(qing)蒿素(su)。这好像讲得(de)通。而且,在中国南方疟疾高发的“滇缅瘴疠(li)区”,当地生(sheng)长的青(qing)蒿中青(qing)蒿素(su)的含(han)量比较高,而北方生(sheng)长的青(qing)蒿中青(qing)蒿素(su)的含(han)量就(jiu)比较低。这也是为何一(yi)开始屠(tu)呦呦研究小组筛选北方青(qing)蒿的结果很不稳定,反反复复,而云南药物研究所稍后用(yong)南方青(qing)蒿的筛选结果就(jiu)相当稳定。如此说来,似乎青(qing)蒿素(su)跟疟疾是直接相关的。真实(shi)世界中,这种情况出现的概率极低,因此只有青(qing)蒿撞上了这个大运,而其他植物则没有——至少到(dao)目前为止还没有被发现。

《本草中国》第(di)二季(2019)剧照。

当然,这都只是一(yi)些能自圆其说的猜想,都有待(dai)科(ke)学家(jia)们去研究,去发现,去证伪。

你也许会说:管这么多(duo)干吗(ma)?我们不是找到(dao)了青(qing)蒿素(su)吗(ma)?拿来治疗疟疾就(jiu)好。可是,你想过吗(ma)?下一(yi)个“青(qing)蒿素(su)”在哪里?你不会认为我们的中草药里只有一(yi)个“青(qing)蒿素(su)”吧?我们要搞清(qing)楚这个看似十分古怪的化合物为什么会存在于青(qing)蒿中,搞清(qing)楚植物青(qing)蒿花费自己从外界吸收的珍贵能量去生(sheng)成这么个化合物到(dao)底是派什么用(yong)处的……只有搞清(qing)楚了,我们才(cai)有可能顺藤摸瓜(gua),找到(dao)下一(yi)个有效的天然产物。它也许是一(yi)种高效的抗病毒药物,也许是一(yi)种叫作“红曲霉素(su)”的天然降胆固醇药物。

从青(qing)蒿素(su)的故事中,我们不难得(de)出结论,随机筛选各(ge)种植物的成功率很低,因为我们既不知(zhi)道筛选什么,也不知(zhi)道应该怎样(yang)筛选,基本相当于在黑暗中投掷飞镖(biao),打中目标是极小概率事件。尽管在美国生(sheng)长的青(qing)蒿也含(han)有青(qing)蒿素(su),但沃尔特·里德陆军研究所为寻找新型(xing)的抗疟疾药物在12年中筛选了多(duo)达25万(wan)种不同的化合物,仍旧没有找到(dao)值得(de)进(jin)一(yi)步跟踪的线索。他们错过了青(qing)蒿,当然也就(jiu)错过了青(qing)蒿素(su)。在中国,我们虽然有1500多(duo)年前葛洪写下的“青(qing)蒿一(yi)握(wo)”,但仍旧筛选了上万(wan)种包括青(qing)蒿在内的传统(tong)药物,筛选的范围其实(shi)并没有因为医学典(dian)籍里记载了“青(qing)蒿一(yi)握(wo)”而缩(suo)小多(duo)少,证实(shi)青(qing)蒿的抗疟活性也花了九牛(niu)二虎之(zhi)力,还有好几次险些失(shi)之(zhi)交臂。如果不是斯特凡诺维(wei)奇的团队搞错了结构,按照以论文正式发表(biao)时间为准的国际惯例,发现青(qing)蒿素(su)的荣誉花落谁家(jia)还真的不好说呢。试想一(yi)下,如果当年有一(yi)名美国药物学家(jia)也知(zhi)道“青(qing)蒿一(yi)握(wo)”呢?

细心的读者也许会问(wen):为什么在原本没有疟原虫的美洲大陆上生(sheng)长的青(qing)蒿也含(han)有少量的青(qing)蒿素(su)?对此,我有一(yi)个能自圆其说的猜想:大约16500年前,人类的祖先跨过冰封的白令(ling)海峡,踏上美洲大陆时,包括青(qing)蒿在内的许多(duo)动植物应该也都随之(zhi)迁徙到(dao)了美洲大陆,而那些古老的青(qing)蒿应该已(yi)经含(han)有青(qing)蒿素(su)了。在没有疟原虫以及(ji)与青(qing)蒿相互依存的食草类动物的环(huan)境(jing)里,美洲青(qing)蒿中青(qing)蒿素(su)的含(han)量就(jiu)会在演(yan)化的时间尺度上慢慢降低。16500年在演(yan)化的时间轴上不过短暂一(yi)瞬,因此今天的美洲青(qing)蒿中残留(liu)一(yi)些青(qing)蒿素(su)也是正常的。(金鸡纳树只存在于南美洲,情况不一(yi)样(yang)。)

从葛洪的“青(qing)蒿一(yi)握(wo)”开始,历(li)史给了我们华夏子孙1500年的时间窗口,以在青(qing)蒿上重复从金鸡纳树皮到(dao)奎宁的过程,但我们迟迟没能向(xiang)前跨出一(yi)步。我们有的只是一(yi)本又一(yi)本厚(hou)重的典(dian)籍,一(yi)遍又一(yi)遍被誊写下来的“青(qing)蒿一(yi)握(wo)”,直到(dao)1500年之(zhi)后屠(tu)呦呦灵光一(yi)现,其中的“真谛”才(cai)得(de)以显现……

设想一(yi)下,如果在唐朝,就(jiu)有一(yi)位严谨的医师认真地验证“青(qing)蒿一(yi)握(wo)”到(dao)底有没有效,并记录(lu)了结果;如果在宋朝,就(jiu)有几位智者开始思考“青(qing)蒿截疟”的缘由;如果在元朝,就(jiu)有一(yi)帮药师尝试改(gai)变“以水二升渍”的使(shi)用(yong)方法(fa)……历(li)史会被改(gai)写吗(ma)?现代科(ke)学有可能起源于中国吗(ma)?从提炼奎宁开始的现代化学会被改(gai)写成从提炼青(qing)蒿素(su)开始的现代化学吗(ma)?现代化工和(he)药物化学的起点会从合成奎宁变为合成青(qing)蒿素(su)吗(ma)?也许会。也许,压根不会有金鸡纳霜和(he)奎宁的故事。

人类征(zheng)服“第(di)一(yi)杀手”冠心病的里程碑之(zhi)一(yi)

也许,这个世界上还应该有一(yi)个叫作“红曲霉素(su)”的药物。

中国人食用(yong)和(he)药用(yong)超过一(yi)千(qian)年的红曲含(han)有一(yi)个比青(qing)蒿素(su)更早出名的天然产物——洛(luo)伐(fa)他汀。你也许纳闷,中国的红曲里怎么会有一(yi)种外国的药物?(要不我怎么说它应该叫“红曲霉素(su)”呢?)

如果你去查询红曲的功效和(he)成分,你大概率会看到(dao)“活血化瘀”“洛(luo)伐(fa)他汀”这几个字(zi)。二者到(dao)底是什么关系呢?活血化瘀是中医药理(li)论中的一(yi)个古老概念。跟其他中医药概念一(yi)样(yang),严格定义(yi)活血化瘀是很困(kun)难的。无论我如何努力,肯定都会招来各(ge)种各(ge)样(yang)的质疑,所以我就(jiu)不尝试了。但它(只可意会不可言传)的大概意思,在中国文化环(huan)境(jing)中长大的人应该不会弄错。那么,洛(luo)伐(fa)他汀呢?它是有严格定义(yi)的。它是我的老东(dong)家(jia)、美国著名药企默沙东(dong)在20世纪70年代筛选了5000多(duo)个发酵液(ye)的样(yang)品后,从土曲霉的培养液(ye)中提取出来的一(yi)种天然产物,也是被批(pi)准上市的第(di)一(yi)款能显著降低血液(ye)中的游(you)离胆固醇,治疗冠心病的重磅大药。

读到(dao)这里,你是不是会隐约觉(jue)得(de)活血化瘀和(he)洛(luo)伐(fa)他汀应该有点关联?你是不是还会想,如果当年也有一(yi)个类似“523任(ren)务”的全国性冠心病攻坚项目,洛(luo)伐(fa)他汀也许就(jiu)叫“红曲霉素(su)”或“红曲素(su)”了?

和(he)清(qing)热解毒一(yi)样(yang),活血化瘀是中医药理(li)论中一(yi)个适(shi)用(yong)范围非(fei)常广泛的概念,可以派生(sheng)出许多(duo)种不同的解释(shi),所以对药物发现的指导意义(yi)就(jiu)降低了。从洛(luo)伐(fa)他汀的功效,我们不难联想到(dao)活血化瘀。但反过来,在他汀类天然产物(对,这是一(yi)类天然产物,科(ke)学家(jia)们在这一(yi)类里已(yi)经发现了好几种药物)被发现之(zhi)前,从活血化瘀这个概念出发,联想到(dao)红曲有可能降低胆固醇几乎是不可能的。事实(shi)上,一(yi)千(qian)多(duo)年来没有文字(zi)记录(lu)表(biao)明(ming)有人想到(dao)过。首先,具有活血化瘀功效的中草药实(shi)在太多(duo)了,初(chu)筛和(he)聚焦(jiao)都无从谈起;第(di)二,活血化瘀可以有许多(duo)种不同的解释(shi),凭什么单单以降低胆固醇为标准进(jin)行筛选?

《我不是药神》(2018)剧照。

那默沙东(dong)是如何找到(dao)的呢?这就(jiu)要感谢日本科(ke)学家(jia)远(yuan)藤章了。

当年远(yuan)藤章是这样(yang)提出问(wen)题的:什么样(yang)的生(sheng)物(动物、植物和(he)微(wei)生(sheng)物)中最有可能含(han)能降低胆固醇的化学物质?他想到(dao)的答案竟(jing)然是细菌。因为在自然界里,很多(duo)微(wei)生(sheng)物的生(sheng)长依赖(lai)胆固醇。对这类微(wei)生(sheng)物来说,胆固醇的生(sheng)物合成是它们的生(sheng)命线,或者说是它们的软肋,而抑(yi)制胆固醇合成对它们来说则是致命的。远(yuan)藤章认为,自然界里很有可能已(yi)经进(jin)化出了另外一(yi)些微(wei)生(sheng)物,它们在生(sheng)存的竞争中以抑(yi)制胆固醇合成为目标,用(yong)“化学武器”去攻击(ji)那些依赖(lai)胆固醇的微(wei)生(sheng)物,而这种“化学武器”应该就(jiu)是能抑(yi)制胆固醇合成的天然产物。

远(yuan)藤章领导日本三共制药公司的团队用(yong)了两年多(duo)的时间,仔细筛选了6000多(duo)种不同的微(wei)生(sheng)物。1973年,他们终于从桔青(qing)霉的培养液(ye)中找到(dao)了第(di)一(yi)个能抑(yi)制胆固醇合成的天然产物——美伐(fa)他汀。这是一(yi)个划时代的发现,是人类征(zheng)服“第(di)一(yi)杀手”冠心病的里程碑之(zhi)一(yi),远(yuan)藤章因此获得(de)了2006年日本国际奖和(he)2008年拉斯克临床医学奖。默沙东(dong)的科(ke)研团队依样(yang)画葫芦,在1978年找到(dao)了另一(yi)个几乎与美伐(fa)他汀完全一(yi)样(yang)的天然产物——洛(luo)伐(fa)他汀。后来,美伐(fa)他汀在实(shi)验中被发现使(shi)癌(ai)症的风险增加(谁说天然产物的副作用(yong)小!),开发中止,而默沙东(dong)的洛(luo)伐(fa)他汀安(an)全有效,后来居上。人类历(li)史上卖得(de)最好的一(yi)类药物——治疗冠心病的他汀类药物——就(jiu)这样(yang)诞生(sheng)了。

下一(yi)个“青(qing)蒿素(su)”在哪里?

历(li)史没有“也许”,时光不会倒(dao)流。多(duo)少次,我只能悻(xing)悻(xing)地说:“我们的老祖宗(zong)好像早就(jiu)知(zhi)道。”

奎宁与青(qing)蒿素(su)这两个深刻改(gai)变了世界的分子印刻在我的脑海里。我像是听(ting)到(dao)了召唤(huan),它引领着(zhe)我一(yi)步一(yi)步走进(jin)神奇的生(sheng)命世界,去探索健康与疾病的奥秘。于是,我投身当年的出国大潮,决定去美国攻读化学博士(shi),立志成为一(yi)名制药人。

我通过了托福考试,准备好了中英文成绩单,填了好几份申请表(biao)格,写好了申请书(shu),剩下的就(jiu)是推荐信了。

关于推荐人,我的首选原本应该是复旦大学化学系的老师,但出于某些原因,当时学校突然规定老师不能给自己的学生(sheng)写推荐信。虽然我相信有不少老师还是会答应我的,因为他们大多(duo)支持学生(sheng)出国留(liu)学,但我觉(jue)得(de)不应该为难老师们。另外,我有心要找一(yi)位名气更大的中国化学家(jia),于是想到(dao)了住在楼上的周家(jia)爸(ba)爸(ba)。他刚刚完成了青(qing)蒿素(su)的全合成,颇有国际知(zhi)名度。他从小看着(zhe)我长大,很喜欢我,还曾带着(zhe)我到(dao)美琪大戏(xi)院去看舞剧《小刀会》,写推荐信应该就(jiu)是一(yi)句话的事。

但我想错了。听(ting)完了我的请求,周家(jia)爸(ba)爸(ba)想了想之(zhi)后,问(wen)我为什么不找老师写。我说现在复旦有新规定,老师不能给自己的学生(sheng)写推荐信,所以我就(jiu)不为难他们了。周家(jia)爸(ba)爸(ba)还是犹豫着(zhe)摇了摇头(tou)说:“如果我给你写,就(jiu)对不起你的老师了。”

我表(biao)示理(li)解,笑着(zhe)起身告辞,显然没有必要再给周家(jia)爸(ba)爸(ba)添麻烦。

合成青(qing)蒿素(su)的化学家(jia)出于某些原因没有答应给我写推荐信,那么合成奎宁的化学家(jia)有没有可能呢?没过多(duo)久,我的机会就(jiu)来了。

《本草中国》第(di)二季(2019)剧照。

刚刚成为复旦大学化学系名誉教授的威廉·多(duo)林(对,就(jiu)是那位在1944年和(he)伍德沃德一(yi)起合成奎宁的多(duo)林)访问(wen)中国,在复旦大学逗留(liu)数日,做了精彩的演(yan)讲,然后分别与有机化学教研室的多(duo)个研究小组进(jin)行了学术讨论。轮(lun)到(dao)我们小组时,我的毕业论文指导老师章道道教授安(an)排我到(dao)台上去,用(yong)英语向(xiang)多(duo)林教授介(jie)绍(shao)我的论文。

章老师选中我,并不是因为我的毕业论文有多(duo)大的亮点,而是因为我的英语比较好。这就(jiu)要感谢教我高中英语的张丽蕾(lei)老师了。张老师的英语课是我高中时最喜欢的课,没有之(zhi)一(yi)。除了教我们单词、造句、语法(fa),张老师还在课堂(tang)里介(jie)绍(shao)英美文学和(he)好莱坞电影(ying)。有一(yi)次,在讲述现代美国年轻人的校园(yuan)生(sheng)活时,年近(jin)半(ban)百的张老师竟(jing)然在课堂(tang)里跳起了迪斯科(ke)。在那个刚刚打开国门(men)的年代,时髦的张老师绝对是引领新潮流的。张老师早年毕业于复旦大学英美文学系,说一(yi)口流利的美式英语,所以我学到(dao)的也是美式英语。后来张老师移民美国,在中学里做代课老师,“美语”水平之(zhi)高,可见一(yi)斑。我们都渴望了解外面的精彩世界,我也知(zhi)道必须熟(shu)练掌握(wo)英语这个“人生(sheng)斗争的武器”。所以,在为学好数理(li)化刷题的空隙里,我努力学习英语。在张老师的教导下,我高中毕业时英语就(jiu)达到(dao)了理(li)科(ke)学生(sheng)本科(ke)毕业时的水平,基本可以研读英语化学教科(ke)书(shu)和(he)参考书(shu)。刚入学,我就(jiu)通过了复旦大学的英语水平考试,免修(xiu)全部大学英语课程。同学们上英语课时,我就(jiu)到(dao)文科(ke)图(tu)书(shu)馆去读小说。

即(ji)便如此,用(yong)英语向(xiang)多(duo)林教授介(jie)绍(shao)我的毕业论文还是让我备感压力,毕竟(jing)这是我第(di)一(yi)次跟外国人直接交谈,而且对方还是哈佛大学的大牌教授。我精心准备了好几天,花了大约十分钟的时间,在小会议室里用(yong)不很流利却中规中矩的美式英语简单地介(jie)绍(shao)了我的研究工作。没想到(dao)一(yi)头(tou)银发的多(duo)林教授居然听(ting)懂了!他站起来走到(dao)我的身边,伸手拍了拍我的肩膀,用(yong)很慢的语速(su),亲切和(he)蔼地笑着(zhe)对我说:“年轻人,你的英语很好,虽然不是很流利,但我都听(ting)懂了,这很好。记住,语言是交流的工具,目的是传达你的想法(fa),流利是其次的。现在我们来谈谈你的化学吧。”

他依然用(yong)很慢的语速(su),一(yi)个接一(yi)个地问(wen)我问(wen)题。我的注意力高度集中,我先要听(ting)懂他的问(wen)题,然后找到(dao)合适(shi)的英文单词和(he)词组,尽量用(yong)完整(zheng)的句子来回答。前后不过十多(duo)分钟时间,但我感觉(jue)很煎熬……

“最后一(yi)个问(wen)题:你喜欢化学吗(ma)?”他定睛看着(zhe)我。

“很喜欢!”我一(yi)点都没犹豫。

“很好,好好干,你是有前途的。”他跟我握(wo)了握(wo)手,满(man)意地笑着(zhe)回到(dao)了自己的座位上。

大约半(ban)年之(zhi)后的一(yi)天,一(yi)架巨大的波音747宽体客机从上海虹桥机场起飞,载着(zhe)我飞向(xiang)太平洋彼岸的洛(luo)杉(shan)矶,我由此开始了探寻生(sheng)命与健康奥秘的科(ke)学人生(sheng)之(zhi)旅(lu)。在我贴身的上衣口袋里,装着(zhe)50美元现金和(he)一(yi)封多(duo)林教授写的推荐信……

就(jiu)这样(yang),原本一(yi)个妥妥的“文学青(qing)年”被奎宁和(he)青(qing)蒿素(su)“耽误”了几十年!

这就(jiu)是为什么我要写《双药记》,并最终把它写成了一(yi)半(ban)科(ke)学、一(yi)半(ban)文学这样(yang)“不伦不类”的风格。

《双药记》中记述的历(li)史都是有据可考的,比如,东(dong)晋咸(xian)和(he)二年,葛洪途经广州(zhou),会晤了刺史邓岳,随后在罗浮山炼丹修(xiu)道;再比如,1532年,皮萨罗率领仅167人的西班牙(ya)舰(jian)队征(zheng)服印加帝国;还有郑和(he)病逝于七下西洋的途中等大大小小的历(li)史事件,但具体的细节描写都做了文学加工。关于当时还没有文字(zi),结绳记事的印加基普(pu)守护人,我不可能找到(dao)他们讲故事的直接记录(lu),只能发挥我有限的想象力了;即(ji)使(shi)在早就(jiu)有文字(zi)的中国,我可以查证利玛窦(dou)与徐光启会晤的时间和(he)地点,也无法(fa)知(zhi)道他们对话的具体内容;更不用(yong)说,还有很多(duo)重要的历(li)史记录(lu),比如郑和(he)七下西洋,都被人为地尽可能销毁(hui)了,就(jiu)连他的下葬之(zhi)处至今仍旧是一(yi)个谜……

工业革命以来,尤(you)其是二战之(zhi)后的历(li)史,文献和(he)记录(lu)都是相当完整(zheng)的,关于时间、地点、人物,都可以找到(dao)比较详(xiang)细的记录(lu),我只是做了一(yi)些必要(有些也不见得(de)那么必要)的文学修(xiu)饰而已(yi)。在每一(yi)章的最后,我都尽可能地提供(gong)了参考资料和(he)相关文献,有兴趣的读者可以进(jin)一(yi)步深度挖掘。

我希望通过对疟疾、奎宁、青(qing)蒿素(su)相关历(li)史的回顾和(he)解读,用(yong)我的文字(zi)给读者呈现一(yi)种置身于历(li)史的画面感,绝无故意编(bian)造历(li)史细节去迎合某个预设观点的想法(fa)。如果说我想通过奎宁和(he)青(qing)蒿素(su)这两种药物在历(li)史上相互交织的故事来表(biao)达一(yi)个想法(fa)的话,那就(jiu)是希望读者和(he)我一(yi)道,开始思考下一(yi)个“青(qing)蒿素(su)”在哪里。

认真思考这个问(wen)题的人越(yue)多(duo),下一(yi)个“青(qing)蒿素(su)”就(jiu)来得(de)越(yue)快,中华民族对人类健康的贡(gong)献就(jiu)越(yue)大。

完成《双药记》也算是对一(yi)半(ban)科(ke)学、一(yi)半(ban)文学的自己有了一(yi)个交代。

本文选自《双药记》,为作者梁贵柏为该书(shu)所作的后记部分,较原文有删节修(xiu)改(gai),已(yi)获得(de)出版社授权刊发。

原文作者/梁贵柏

摘(zhai)编(bian)/何也

编(bian)辑/王铭博

校对/刘军

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