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央(yang)广网上海(hai)2月21日消息（记者沈梅）国家神(shen)经疾病医学中心、脑功能与脑疾病全国重(zhong)点实(shi)验室、复(fu)旦大学附属华山(shan)医院郁金泰团队通过5年的(de)临床和(he)基(ji)础研究获(huo)得重(zhong)大科研突破，在全球(qiu)首次发现了帕金森病全新治疗靶点FAM171A2，并找到了具有潜在治疗作用的(de)小分子化合物。
此次研究发现的(de)全新治疗靶点和(he)开发药物有望从疾病早(zao)期对帕金森病进行干预，延缓疾病进展，结合现有的(de)对症治疗手段，将会实(shi)现帕金森病病因治疗与症状缓解的(de)双重(zhong)突破，造福数百万患者。相关研究成果(guo)于2月21日在线发表(biao)于国际顶级期刊Science（《科学》）。
相关研究成果(guo)在线发表(biao)于Science （央(yang)广网发 受访者供图）
5年钻研迎(ying)来全球(qiu)首次突破
帕金森病是(shi)仅次于阿尔茨海(hai)默病的(de)第二常见(jian)的(de)神(shen)经退行性疾病，严重(zhong)影(ying)响患者日常生活，致残率(lu)和(he)死亡率(lu)较(jiao)高。据公开数据，全球(qiu)帕金森病患病人数预计将从2015年的(de)700万左右增至2040年的(de)1300万，我国帕金森病患者总数约占全球(qiu)一(yi)半。传统药物和(he)手术治疗都只是(shi)针对帕金森病的(de)症状进行治疗，不能延缓疾病进展。
既往研究发现，病理(li)性α-突触核蛋白是(shi)帕金森病的(de)关键致病蛋白，在病理(li)条件下，正常的(de)α-突触核蛋白单体会发生错误折叠，并聚集在一(yi)起形成纤维，破坏(huai)神(shen)经元的(de)正常功能并导致其死亡。它还会像“种子”一(yi)样播散，入侵邻近的(de)正常神(shen)经元，从而出现动作迟缓、静止性震颤、肌强直等运动症状；当传播到大脑皮层时，会出现记忆力下降等认知障(zhang)碍症状。
郁金泰介绍研究成果(guo) （央(yang)广网记者 沈梅 摄）
郁金泰团队通过长达5年的(de)潜心钻研，明(ming)确了病理(li)性α-突触核蛋白在神(shen)经元间的(de)传播“导火索”，并发现了抑制其传播过程的(de)候选新药，为(wei)帕金森病治疗提供了新思路。
研究团队首先从大规模人群的(de)全基(ji)因组关联分析中，发现FAM171A2是(shi)帕金森病风险基(ji)因，FAM171A2是(shi)一(yi)种神(shen)经元细胞(bao)膜蛋白，但其功能此前从未被(bei)人研究过。基(ji)于帕金森病患者临床样本分析，团队发现帕金森病患者大脑中FAM171A2蛋白含量增高，且FAM171A2含量越高的(de)患者，其脑内病理(li)性α-突触核蛋白含量也越高。通过一(yi)系列体内外实(shi)验，研究团队进一(yi)步发现，在神(shen)经元细胞(bao)膜上，FAM171A2像“智能识别门”一(yi)样，可选择性地结合病理(li)性α-突触核蛋白，并携带其进入到神(shen)经元中，诱导神(shen)经元内单体形式的(de)α-突触核蛋白发生错误折叠，造成神(shen)经元死亡和(he)其在神(shen)经元间的(de)传播。随后，研究团队通过转(zhuan)基(ji)因动物证实(shi)，敲除(chu)小鼠神(shen)经元上FAM171A2，可以有效控制小鼠帕金森样症状的(de)进展。
人工智能助力药物研发
基(ji)于这一(yi)发现，研究团队利用人工智能的(de)蛋白结构预测和(he)虚拟筛选技术，从7000余种小分子化合物中成功找到了一(yi)种小分子，可有效抑制FAM171A2蛋白和(he)病理(li)性α-突触核蛋白结合，并抑制多巴(ba)胺能神(shen)经元对该致病蛋白纤维的(de)摄取。
本次研究发现有望在疾病的(de)临床前期、前驱期和(he)临床期通过靶向抑制原创新靶点FAM171A2阻断病理(li)性α-突触核蛋白传播，延缓帕金森病进展。此外，开发靶向FAM171A2新药还可补充目前在临床期改善运动症状的(de)补充多巴(ba)胺水平的(de)药物治疗、在临床晚期用脑起搏器的(de)神(shen)经调(diao)控治疗手段，构建(jian)更(geng)完善的(de)帕金森病标本兼治的(de)治疗新体系。
郁金泰教授团队科研场景 （央(yang)广网发 受访者供图）
这不仅将为(wei)数以百万计的(de)帕金森病患者带来福音，更(geng)标志(zhi)着我国生物医药领域在帕金森病的(de)“原创靶点发现——机制解析——产(chan)品开发”这一(yi)全链条自主创新道路上实(shi)现了具有里程碑意义的(de)重(zhong)大突破。
《科学》杂志(zhi)审(shen)稿人指出，识别病理(li)性α-突触核蛋白聚集体的(de)神(shen)经元受体是(shi)帕金森病研究领域的(de)“圣杯”，它能提供阻断病理(li)传播并延缓疾病进展的(de)治疗方法(fa)；该研究探讨了一(yi)个至关重(zhong)要且具有重(zhong)大意义的(de)科学问题，是(shi)一(yi)项非常有趣、新颖(ying)、重(zhong)要且具有转(zhuan)化意义的(de)研究。
推进创新帕金森病治疗手段
在这一(yi)成果(guo)基(ji)础上，郁金泰团队申请了基(ji)于干预FAM171A2治疗帕金森病的(de)国际专利，并计划在接下来的(de)几年内，集中力量全面、系统地开展寻找治疗帕金森病的(de)小分子药物、抗体以及基(ji)因治疗手段的(de)临床前研发工作，并进一(yi)步将相关成果(guo)推向临床试验和(he)临床应用，有望建(jian)立全球(qiu)首个能够有效阻断帕金森病进展的(de)创新性治疗手段。
此次发现的(de)蛋白靶点极具创新性，在此之前，学界(jie)尚未有关于这一(yi)蛋白的(de)任(ren)何功能性实(shi)验研究，因此进一(yi)步明(ming)确该蛋白在神(shen)经系统的(de)生理(li)和(he)病理(li)功能，还有望给路易体痴呆、多系统萎缩等其他(ta)α-突触核蛋白疾病，及阿尔茨海(hai)默病、额(e)颞叶痴呆等其他(ta)神(shen)经退行性疾病提供新的(de)治疗靶点，这也将作为(wei)课(ke)题组下一(yi)步的(de)研究方向。课(ke)题组未来的(de)目标是(shi)深入研究靶向FAM171A2的(de)策略，对标如PD-1治疗癌症等一(yi)系列“诺贝尔奖”级的(de)工作，力争在治疗神(shen)经系统退行性疾病中做出里程碑式的(de)贡献。
据介绍，郁金泰长期致力于神(shen)经退行性疾病的(de)临床诊疗和(he)科学研究工作，依托复(fu)旦大学AI4S（AI for Science，人工智能驱动的(de)科学研究）助力，以及华山(shan)医院国家级中心优势资源，与多学科团队合作构成了一(yi)支由神(shen)经临床医生、人工智能、数学、脑科学等专家组成的(de)多学科交叉融合创新团队，已在《细胞(bao)》等顶级期刊发表(biao)多篇文章。
复(fu)旦大学附属华山(shan)医院博士后吴凯敏为(wei)本研究第一(yi)作者，复(fu)旦大学附属华山(shan)医院郁金泰、复(fu)旦大学脑科学转(zhuan)化研究院袁(yuan)鹏、中国科学院上海(hai)有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪为(wei)本研究共同通讯作者。该研究得到科技创新2030 “脑科学与类脑研究”重(zhong)大项目、国家自然科学基(ji)金、上海(hai)市级科技重(zhong)大专项等经费支持。