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北(bei)京时(shi)间2025年2月21日,国际学术期刊《科学》杂(za)志发表了华中农业大学韩(han)文元教授团(tuan)队题为“Base-modified nucleotides mediate immune signaling in bacteria(碱基修(xiu)饰核(he)苷酸介(jie)导细菌免疫信号通路)”的研究(jiu)成果(guo)。该成果(guo)揭(jie)示了一种(zhong)以碱基修(xiu)饰核(he)苷酸为第二信使的细菌抗噬菌体(病毒)免疫信号通路,称之为“孔明(ming)系统”(Kongming),该机制通过“借(jie)用”噬菌体自身成分激活免疫反应,为理解(jie)微生(sheng)物间的生(sheng)存(cun)博弈开辟了新视角(jiao)。
在微观世界里,细菌与病毒之间每天都在上演着攻防大战。生(sheng)物体内(nei)的信号传(chuan)递如同精密的通信网络,而核(he)苷酸分子长期被认为是(shi)关键的“信号兵”。自1950年代(dai)发现环状(zhuang)核(he)苷酸(如cAMP、cGMP)以来,科学家已解(jie)析了其(qi)在代(dai)谢调节、免疫应答(da)中的核(he)心作用,相关研究(jiu)多(duo)次(ci)获得诺贝尔奖。不同于环状(zhuang)核(he)苷酸的免疫作用,非典(dian)型核(he)苷酸在过去普通被认为不发挥(hui)任何生(sheng)理作用。然而,研究(jiu)团(tuan)队通过基因分析,锁定了一个由KomA(孔明(ming)A)、KomB(孔明(ming)B)、KomC(孔明(ming)C)三个蛋白组成的防御系统。当噬菌体入侵时(shi),其(qi)携带的脱氧核(he)苷酸激酶(DNK)意外成为激活细菌免疫的“开关”:KomA与DNK协作,将核(he)苷酸(dAMP)转化(hua)为特殊信号分子dITP。这种(zhong)分子能触(chu)发KomC蛋白分解(jie)细胞内(nei)的关键物质NAD⁺,导致噬菌体因“能源枯竭”无法复制。令人称奇的是(shi),该系统巧妙利用入侵者(zhe)携带的酶完成防御,正如三国时(shi)期诸葛亮“草船借(jie)箭”的智谋,因此被命名为“孔明(ming)系统”。这种(zhong)碱基修(xiu)饰核(he)苷酸的信号传(chuan)导模(mo)式突破了环状(zhuang)核(he)苷酸作为信号分子的经(jing)典(dian)理论体系,首次(ci)证(zheng)实非典(dian)型核(he)苷酸同样具(ju)有免疫调控功能。
△孔明(ming)信号通路的免疫机制(左(zuo)侧)和噬菌体的免疫逃逸机制(右侧)
研究(jiu)显示,“孔明(ming)系统”广泛(fan)存(cun)在于各类细菌中,其(qi)模(mo)块化(hua)结构(核(he)心KomB-KomC搭配可变KomA)提示自然界可能存(cun)在更多(duo)未知的核(he)苷酸信号系统。该发现不仅为细菌免疫研究(jiu)提供新方向,其(qi)特异(yi)性识别dITP的特性更具(ju)备医(yi)学应用潜力:未来或可开发便携式核(he)苷酸检测工具(ju),助力遗传(chuan)代(dai)谢病(如ADA缺乏症(zheng))诊断及抗癌(ai)药物疗效监测,突破现有检测技术依赖大型仪(yi)器的局限。
△本研究(jiu)(蓝框)与经(jing)典(dian)免疫信号通路的比较
编辑/胡克青