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界面新闻记(ji)者 | 李科文
界面新闻编辑 | 谢欣
界面新闻记(ji)者 | 李科文
界面新闻编辑 | 谢欣
2月18日，据港交所(suo)公告，真实生物已(yi)递(di)表港交所(suo)主板(ban)。据招股书，中金公司担(dan)任真实生物独家保荐人。
这并非真实生物冲击资本市场。早在三年前，2022年，真实生物曾试图依靠(kao)“成人新冠治疗药物”阿兹夫定登陆港交所(suo)，但最(zui)终未(wei)能如(ru)愿。
如(ru)今三年时间过去，真实生物再次(ci)启动上市计划。市场环境已(yi)然不同，但真实生物的依靠(kao)还是只有阿兹夫定。真实生物能否成功敲钟，仍面临诸多不确定因素。
据招股书，2023年、2024年，真实生物实现营收3.44亿元、2.37亿元，实现净利润-7.84亿元和-4004.2万元。
真实生物的唯一依靠(kao)还是阿兹夫定。
阿兹夫定属(shu)于抑制病毒RNA依赖性RNA聚合酶(mei)（RdRp）的核苷类似(si)物。此类药物理论上是通过抑制病毒复制从而来对抗疾病发展(zhan)。
阿兹夫定被真实生物视为(wei)具有广泛适应性和多种潜在适应症的药物。据招股书，真实生物共有14条管线，其中7条与阿兹夫定相关。
在真实生物的构想中，阿兹夫定和哆希替(ti)尼联(lian)合可以治疗非小细胞肺癌；还可以和pd-1联(lian)合治疗肝癌和结直(zhi)肠癌；甚至可以单(dan)药治疗淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。
但截至目前，阿兹夫定仅两个适应症获批，且都(dou)是附(fu)条件批准上市。
2021年7月，阿兹夫定获国家药监局附(fu)条件批准用于治疗HIV感染(ran)。据招股书，真实生物可在中国商业化销售该适应症的阿兹夫定，但需开展(zhan)三期临床试验，定期提交安全性报告，并在批准后五年内提交完整(zheng)的三期临床试验报告。
2022年7月，阿兹夫定再次(ci)获附(fu)条件批准，用于治疗成人新冠病毒感染(ran)。据招股书，真实生物据此获得该适应症的商业销售权，但需开展(zhan)阿兹夫定对SARS-CoV-2流行变种的药效学研究(jiu)，推进临床试验，并在批准后三年内提交相关研究(jiu)数据，包(bao)括疗效和安全性临床数据。
其中阿兹夫定新冠适应症在附(fu)条件获批时引(yin)发争议。
据招股书，阿兹夫定新冠病毒感染(ran)治疗三期临床采用多中心(xin)、随机(ji)、双盲(mang)、平行对照设计。该临床试验将在全国11个地点(dian)招募342名患者，并按1:1比(bi)例随机(ji)分配至试验组和对照组，各组分别171人。试验组患者接受标准护理，并每日服用5mg 阿兹夫定，最(zui)多持续14天。该剂量的有效性和安全性已(yi)在此前研究(jiu)中验证。对照组患者根据政府诊疗指南(nan)接受标准治疗，并服用安慰剂。
该试验的主要疗效指标为(wei)治疗第7天和第14天的病毒载量变化。次(ci)要疗效指标包(bao)括核酸转(zhuan)阴、肺部阴影(ying)改善、体温正常(chang)化、呼吸道症状及其他症状改善的比(bi)率及时间、血氧指标变化、对呼吸支持的需求情(qing)况。
据临床试验有效性结果，阿兹夫定用于新冠病毒感染(ran)的三期试验在主要终点(dian)设定与实际报告重点(dian)之间存在不一致(zhi)。
据招股书，真实生物表示，在基线病毒载量不低于3 log10的患者中，实验组于治疗第3天、第5天和第7天的病毒载量下降幅(fu)度大于对照组。两组第5天的病毒载量变化有统(tong)计学上的显著差异。
试验设计原本设定的主要终点(dian)为(wei)第7天和第14天的病毒载量变化，但最(zui)终结果却重点(dian)强调了第3天和第5天（尤其是第5天）病毒载量下降的统(tong)计学差异。这一做法容(rong)易被视为(wei)数据选择性呈现（cherry picking）或事后分析（post-hoc analysis）。在监管审评和同行评审中，若未(wei)在试验前明确设定这些时间点(dian)作为(wei)关键观察指标，可能需要额外解释或补充数据。
此外，该试验的次(ci)要临床结局未(wei)显示统(tong)计学差异。据招股书披露，试验组与对照组在核酸转(zhuan)阴率、肺部影(ying)像改善、症状缓解、血氧水平变化及对呼吸支持需求等次(ci)要疗效指标上，并无显著差异。
随着新冠疫情(qing)退去，市场对新冠治疗药物的需求锐减。复星医(yi)药曾于2022年与真实生物达成阿兹夫定的商业化合作。但到了2024年9月，复星医(yi)药已(yi)退回(hui)相关权益。
据复星医(yi)药2022年年报，2022年，阿兹夫定销售超10亿元。2023年起，该药物销量大幅(fu)下滑。据真实生物招股书，2023年，其仅复星医(yi)药一名客户，2023年向(xiang)复星医(yi)药销售总额为(wei)3.44亿元。
2024年，真实生物前五大客户占(zhan)总收入的99.6%，其中复星医(yi)药占(zhan)比(bi)99.2%，总销售额为(wei)2.35亿元。在复星医(yi)药协议终止后，真实生物依据新经销协议向(xiang)若干经销商销售约13700瓶阿兹夫定片(pian)，实现收入人民(min)币190万元。即阿兹夫定2024年年销售额约2.36亿元。
阿兹夫定的身世隐(yin)藏(cang)不少秘密。
据招股书，阿兹夫定最(zui)初由郑州大学研发。北京兴(xing)宇中科于2011年12月16日以4000万元，买(mai)下了郑州大学手(shou)中的阿兹夫定全部专利。
但事实上，阿兹夫定还牵涉到跨国制药巨头罗氏的专利布局。
据Insight数据库，早在2002年，罗氏申请了一项治疗丙肝（HCV）的药物专利（专利号：ZL02811848.0），该专利涵盖了阿兹夫定类似(si)物，有效期20年（至2022年6月）。
而如(ru)今真实生物拥有的阿兹夫定的化合物专利申请于 2007 年 8 月 7 日，申请人为(wei)郑州大学和河南(nan)省分析测试研究(jiu)中心(xin)，第一发明人为(wei)常(chang)俊标教授。
阿兹夫定的化合物专利尽管落入罗氏的专利保护范围(wei)，但并不影(ying)响自身的专利授权。其中的的核心(xin)在于自由实施（Freedom to Operate，简称：FTO) 。
自由实施是指在不侵犯(fan)他人专利权的情(qing)况下，企(qi)业对技术(shu)自由地进行使用和开发，并将利用该技术(shu)生产的产品或服务投(tou)入市场。这意味着，尽管某项技术(shu)可能与已(yi)有专利存在重叠，但如(ru)果其新的专利权人在创造性、用途或其他方(fang)面作出(chu)了改进或变更，就可能获得独立专利，并拥有市场化的权利。
虽然罗氏在专利文献中已(yi)证明阿兹夫定具备优异的药学活性，但由于常(chang)俊标的专利在具体用途和适应症上有所(suo)拓展(zhan)，罗氏无法阻止真实生物对HIV适应症的商业开发。反之，由于阿兹夫定在HIV适应症上的专利已(yi)由真实生物持有，即便罗氏曾研究(jiu)过这一化合物，它也无法再自由实施HIV相关的应用，丧(sang)失了FTO的主动权。
按常(chang)规(gui)情(qing)况，在未(wei)来的某天，罗氏与真实生物之间或将围(wei)绕阿兹夫定的专利权展(zhan)开专利战或通过交叉授权达成利益平衡。但意外在2014年出(chu)现。
罗氏于2014年将阿兹夫定化合物专利权转(zhuan)让至LIBO SCIENCE，而LIBO SCIENCE在2019年停止缴(jiao)纳专利费用，原本专利期至2022年6月的罗氏阿兹夫定化合物专利于2020年被宣(xuan)告无效。自此，真实生物的阿兹夫定可以自由实施（FTO），即阿兹夫定在罗氏手(shou)中成功“虎(hu)口夺食(shi)”。
前述提及的北京兴(xing)宇中科，不仅是真实生物上市重组前的控股股东，更是一家由真实生物创始人及大股东王朝阳掌控的企(qi)业。这意味着，阿兹夫定专利从郑州大学转(zhuan)手(shou)至北京兴(xing)宇中科，再到真实生物的完整(zheng)路径(jing)，实际上都(dou)在王朝阳的掌控之下。
但在真实生物的招股书中，王朝阳的身份被低调处理，仅以“王先生”的方(fang)式出(chu)现。据招股书，截至真实生物上市前重组完成后，王朝阳通过三联(lian)间接持股真实生物46.89%。此外，三联(lian)还通过Creative Summit再间接持股真实生物1.23%。
据天眼查，王朝阳曾5次(ci)获限(xian)制消费令，此前涉案(an)总金额1580.13万元。
真实生物最(zui)初于2012年9月12日成立。据招股书，截至成立日期，真实生物由北京兴(xing)宇中科持股70%，独立第三方(fang)冯铁骨持股20%，独立第三方(fang)刘军涛持股10%。其中，兴(xing)宇中科由王朝阳持股95%，王朝阳表亲赵志(zhi)文为(wei)行政便捷性作为(wei)代名人及代表王朝阳持股5%。
2014年，冯铁骨和刘军涛退出(chu)。真实生物由北京兴(xing)宇中科和王朝阳分别持股80%和20%。
事实上，王朝阳的起家生意是矿业。据天眼查，王朝阳在2007年与人合伙创立了嵩县聚鑫矿业有限(xian)公司并持股70％，该矿业公司注册资本1000万，实缴(jiao)资本300万人民(min)币。截至目前已(yi)被注销。
王朝阳之所(suo)以跨界医(yi)药，因市场变化。钢铁、有色、化工等行业需求不足，生产经营困(kun)难，迫使其寻找新出(chu)路。由于缺乏制药经验，王朝阳只能依靠(kao)专业团队，通过资本运(yun)作进入医(yi)药行业。
其中关键人物是真实生物如(ru)今的首席执行官（CEO）兼首席科学官（CSO）杜锦(jin)发。据《平顶山(shan)日报》报道，王朝阳身边人表示，为(wei)请杜锦(jin)发，王朝阳两年半内飞往美国 不下20次(ci)，甚至2014年春节都(dou)是在美国度过的。王朝阳用真诚(cheng)感动了杜博士(shi)，最(zui)终杜锦(jin)发同意回(hui)国。
除(chu)了杜锦(jin)发，王朝阳还邀(yao)请了党群加入管理层。党群目前担(dan)任真实生物总裁兼首席商务官（CBO），是公司管理团队的“二(er)号人物”。据《平顶山(shan)日报》，为(wei)邀(yao)请党群等科学家加盟研发团队，在上海，王朝阳每天凌晨4点(dian)多起床，坚持等候陪同他们吃(chi)早餐，创造一切可利用的条件与他们沟通、交流。
在杜锦(jin)发和党群相继加入后，真实生物继续扩充其科学顾问团队，陆续吸纳郭昌月、王祥(xiang)、李磬、何(he)如(ru)意等多位业内人士(shi)。其中何(he)如(ru)意在短(duan)暂任职后便离(li)开。界面新闻曾报道，何(he)如(ru)意已(yi)加入扬子江药业，出(chu)任首席医(yi)学官。
这些科学家的加入，当然不仅仅是被王朝阳的诚(cheng)意所(suo)感动，更重要的是他们通过股权激励获得了真实生物的间接持股，从而形成利益绑定。
据招股书，截至真实生物上市前重组完成后，杜锦(jin)发通过Modern Target间接持股真实生物17.55%，党群通过Rising Kong间接持股真实生物0.82%，王祥(xiang)通过Top Access间接持股真实生物0.15%，郭昌月通过珍兆间接持股真实生物0.22%。
除(chu)了股权激励，真实生物高管的薪资也相当优厚。据招股书，2024年，杜锦(jin)发的薪资、花(hua)红、津贴及实物福利共计500万元，党群的薪资、花(hua)红、津贴及实物福利共计344.4万元。此外，据招股书，截至2024年，何(he)如(ru)意为(wei)真实生物非执行董事，薪资、花(hua)红、津贴及实物福利共计44.4万元。
需要注意的是，真实生物董事会还有一位“面包(bao)师”王琳（男）。王琳为(wei)真实生物执行懂(dong)事和法定代表人，自2023年6月起担(dan)任董事会办公室主任，负责行政管理及协助董事长制定集团战略及规(gui)划。王琳并无任何(he)医(yi)药背景(jing)，其通过网络(luo)学习于2015年8月毕业于郑州大学会计专业。他的职业生涯中有一段食(shi)品零售行业经历。据招股书，王琳通过采用新的“牛奶+面包(bao)”复合零售店模式，带领当时的公司销售大幅(fu)增长。