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诺诺银税贷有限公司全国统一客服电话
2025-02-24 10:59:57
诺诺银税贷有限公司全国统一客服电话

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《双药记》,[美国]梁贵柏 著,译林出版社2025年2月版。

青蒿素全合成

让我开始(shi)思考神奇(qi)的(de)生命(ming)世界

奎宁与青蒿素这两种天然药物的(de)发现从根本(ben)上改变了人类的(de)健康,改变了世界的(de)格局(ju),也(ye)深深地改变了我。我是(shi)“文革”期间在上海长大的(de)。

整个高中我一直都(dou)在刷题,考上复(fu)旦大学(xue)化学(xue)系也(ye)没(mei)有什么悬念。

为什么是(shi)化学(xue)系,而不是(shi)中文系或(huo)英美语(yu)言文学(xue)系呢?这也(ye)是(shi)改革开放初期的(de)大潮流使然,因为只有学(xue)好了“数理化”,才能“走遍(bian)天下都(dou)不怕”。再加上我们入高中那年正好赶上上海市重点中学(xue)理科班(ban)(没(mei)有文科班(ban))的(de)第一次(ci)招生考试。初中毕业的(de)我刷了一些数理化习题之后,理科潜能被激活了,顺(shun)利地考进了重点中学(xue),后来(lai)还得过上海市高中数学(xue)竞赛的(de)三等奖。

在化学(xue)系读书的(de)日子(zi)紧张又愉快,但一开始(shi)吸引我的(de)并不是(shi)化学(xue),而是(shi)藏书丰富的(de)复(fu)旦大学(xue)图书馆,因为我又有时间阅读各种各样的(de)大部头了。那时,我的(de)兴趣转向了外国文学(xue):《红(hong)与黑》《简·爱》《约翰·克(ke)里斯(si)多夫》《福尔摩斯(si)探案集(ji)》《安娜·卡(ka)列尼(ni)娜》……我一本(ben)接一本(ben)地读世界名(ming)著,没(mei)有用完的(de)精力要用来(lai)打球、跳(tiao)舞、玩牌……留给化学(xue)的(de)时间实(shi)在不多。谁叫我骨子(zi)里还是(shi)个“文学(xue)青年”呢?

但从“有机合成”课开始(shi),一切又都(dou)变了。

“这学(xue)期,我给你(ni)们讲现代有机合成化学(xue)。”不苟言笑的(de)吴教授一板(ban)一眼地说。

“现代有机合成是(shi)从奎宁的(de)全合成开始(shi)的(de),这是(shi)在1944年,由(you)美国哈佛大学(xue)的(de)两位教授伍德(de)沃德(de)和(he)多林完成的(de)。与之前的(de)‘试错法’不同,他们事先设计(ji)了完整的(de)合成路线,奎宁分子(zi)中20个碳原子(zi)的(de)来(lai)龙去脉都(dou)是(shi)事先规划好的(de),一个都(dou)不差。”

吴老师完全不看讲义,在黑板(ban)上熟练地画出了奎宁的(de)三维立体结构,开始(shi)给我们一步一步地讲解现代有机合成化学(xue)的(de)标志性案例:伍德(de)沃德(de)—多林奎宁全合成。

这一次(ci),我被合成化学(xue)的(de)精彩深深地吸引住了。这一次(ci),我从书包里拿出来(lai)的(de)不是(shi)《莫泊桑小说集(ji)》,而是(shi)笔记本(ben)。我一笔一画认真地画下了奎宁的(de)立体结构,专心地跟着吴老师一起(qi)慢慢拆解伍德(de)沃德(de)和(he)多林的(de)世纪经典实(shi)验……

梁贵柏。

一连(lian)好几周,吴老师都(dou)在讲伍德(de)沃德(de)—多林奎宁全合成。他讲解的(de)是(shi)一种叫作“反合成分析”的(de)方法,这又是(shi)一个令我脑洞大开的(de)科学(xue)方法,我在心里不停地暗暗叫绝。《反合成分析讲义》立马替代了《契诃夫小说集(ji)》,成为我的(de)课外读物,让我不能自拔。

从小学(xue)、中学(xue)到大学(xue),我们在课堂上和(he)从课本(ben)里学(xue)习的(de)东西都(dou)是(shi)有标准答案的(de)。高考刷题,我们在老师们的(de)反复(fu)督促下努(nu)力做(zuo)到与标准答案几乎一字不差。这体现的(de)是(shi)收敛性的(de)(convergent)演绎思维:有A必有B,而有B则必有C,所以C是(shi)正确(que)的(de)答案。这是(shi)形式逻(luo)辑,是(shi)一种重要的(de)思维方式,也(ye)是(shi)一项重要的(de)基础训练。但这不是(shi)唯一的(de)思维方式。对于探索性的(de)科学(xue)研(yan)究(jiu),还有一种同样重要,在很多场合甚至更为重要的(de)思维方式,那就是(shi)发散性的(de)(divergent)逆(ni)向思维:为了得到A,我们可以有X、Y、Z等多种选项。它们之间可以有好坏之分,但肯定(ding)不存(cun)在唯一的(de)正确(que)答案。

这就是(shi)合成化学(xue)的(de)魅力,天空才是(shi)你(ni)的(de)边界。

从伍德(de)沃德(de)实(shi)验室毕业的(de)最后一名(ming)博士生,现任哈佛大学(xue)讲席(xi)教授斯(si)图亚特·L.施莱伯(StuartL.Schreiber)在一次(ci)采访中说:“有机化学(xue)的(de)内在美让当今许多学(xue)子(zi)兴奋不已,我认为这种美可以追(zhui)溯到伍德(de)沃德(de)在阐明(ming)有机化学(xue)艺(yi)术(shu)方面做(zuo)出的(de)贡献。”毫无疑问,从“有机合成”课开始(shi),我也(ye)成了众多“受害者”中的(de)一员,坚定(ding)地走上了化学(xue)这条(tiao)“不归路”。

如果(guo)说奎宁全合成为我打开了化学(xue)世界的(de)大门,让我像“刘姥(lao)姥(lao)一进大观园”那样无比(bi)好奇(qi),并且开始(shi)真正喜欢上了有机化学(xue),那么青蒿素全合成对我来(lai)说则是(shi)“刘姥(lao)姥(lao)二进大观园”,让我开始(shi)思考神奇(qi)的(de)生命(ming)世界。

“有机合成”课进行(xing)到学(xue)期过半的(de)时候,吴老师请来(lai)了中国科学(xue)院上海有机所的(de)周维善研(yan)究(jiu)员给我们讲了一堂课,内容是(shi)青蒿素的(de)人工合成。

周维善是(shi)“523任务”的(de)重要成员之一,也(ye)是(shi)第一篇有关青蒿素的(de)署名(ming)论文的(de)通讯作者,对确(que)定(ding)青蒿素的(de)化学(xue)结构及其性质研(yan)究(jiu)都(dou)做(zuo)出了重要贡献。从1978年开始(shi),周维善领导的(de)科研(yan)团队经过五年的(de)艰苦努(nu)力,终于在1983年1月6日完成了青蒿素的(de)人工全合成,这代表(biao)着当时中国有机合成化学(xue)的(de)最新进展。

周维善是(shi)浙江绍兴人,1949年毕业于国立上海医学(xue)院药学(xue)系并留校(xiao)任教。1952年他进入军科院化学(xue)系,师从著名(ming)有机化学(xue)家(jia)黄鸣龙教授,并于1956年跟随黄鸣龙调任到上海有机所工作。

说起(qi)黄鸣龙,那可是(shi)中国化学(xue)界泰斗级的(de)人物。在有机化学(xue)中,许多重要的(de)化学(xue)反应都(dou)是(shi)以发明(ming)人的(de)名(ming)字命(ming)名(ming)的(de),在众多正式的(de)“人名(ming)反应”中,以中国人的(de)名(ming)字命(ming)名(ming)的(de)反应在相当长的(de)时期内只有一个,那就是(shi)“黄鸣龙改良还原法”。相传(chuan),黄鸣龙当年在哈佛大学(xue)化学(xue)系做(zuo)实(shi)验时,因为临时有事要去一趟纽约,便委托同一实(shi)验室的(de)黎巴嫩同学(xue)帮忙照看反应。黄鸣龙走后,反应烧瓶的(de)软木塞逐渐松开了,同学(xue)只答应照看反应,并没(mei)有把软木塞重新塞紧。几天后,黄鸣龙回到实(shi)验室,发现反应烧瓶里的(de)溶剂和(he)水分全都(dou)挥发了,但反应的(de)产率出奇(qi)地高。细心的(de)黄鸣龙重复(fu)实(shi)验时发现,用高沸点溶剂在烧瓶敞口的(de)情况下做(zuo)反应,原本(ben)需要50个小时才能完成的(de)反应现在只需3个小时,产率也(ye)从原来(lai)的(de)40%提高到90%。这个新的(de)反应方法在论文发表(biao)后获得了广泛认可,迅速成为普遍(bian)采用的(de)标准方法,“黄鸣龙改良还原法”就此(ci)诞生了。

1972年3月,在南京召开的(de)“523任务”工作会议上,屠呦呦报告了有关青蒿中性提取物有效抑制(zhi)疟原虫的(de)最新结果(guo),并在1973年初拿到了提取物中有效成分的(de)结晶体。接下来(lai),有关这个结晶体的(de)理化性质研(yan)究(jiu)、结构测定(ding),基本(ben)都(dou)是(shi)在上海有机所周维善的(de)实(shi)验室里完成的(de)。

有关青蒿素人工合成的(de)论文在《化学(xue)学(xue)报》上发表(biao)之后没(mei)多久,通讯作者周维善就被吴老师请到了复(fu)旦大学(xue)化学(xue)系的(de)课堂上。

对我来(lai)说,周维善既不是(shi)“周老师”也(ye)不是(shi)“周教授”,而是(shi)“周家(jia)爸爸”,因为他就住在我们家(jia)楼上,是(shi)看着我长大的(de)老邻居。他的(de)夫人姓谢(xie),因为做(zuo)过小学(xue)老师,我们都(dou)叫她“谢(xie)老师”。到复(fu)旦大学(xue)住校(xiao)之前,我几乎每天都(dou)会在楼道里见到周维善夫妇。从大人们交谈的(de)只言片语(yu)里,我很早就知道“周家(jia)爸爸”在做(zuo)一个“军工项目”——好像跟越(yue)南战争有关,好像找到了治疗疟疾的(de)新药……后来(lai)我还不止一次(ci)听到过“青蒿素”这个陌生的(de)名(ming)称。

那一天,我坐在教室第一排,从周家(jia)爸爸投影(ying)的(de)幻(huan)灯片上第一次(ci)看到了青蒿素的(de)化学(xue)结构。

周家(jia)爸爸用我非常熟悉的(de),带着明(ming)显绍兴口音的(de)普通话告诉我们:“青蒿素是(shi)一个含过氧基团的(de)倍半萜内酯化合物。吴老师应该跟你(ni)们讲过萜类分子(zi)吧(ba)。倍半萜就是(shi)一种半萜,含有15个碳原子(zi)。青蒿素这15个碳原子(zi)中有7个是(shi)手性碳,也(ye)就是(shi)我们讲的(de)不对称碳原子(zi)。当然,青蒿素分子(zi)结构最为特殊的(de)地方,就是(shi)这个‘过氧桥’,而且固定(ding)在两个四级碳上,给全合成带来(lai)了不小的(de)挑战,因为没(mei)有现成的(de)方法可以套用。”

我听得入迷。从那一天起(qi),在我脑子(zi)里打转的(de),已经不再是(shi)化学(xue)结构和(he)有机反应了,而是(shi)超越(yue)了化学(xue)的(de)一些东西——我进入了更加多姿多彩的(de)生命(ming)世界。

从葛洪(hong)的(de)“青蒿一握(wo)”

到屠呦呦灵光一现

为什么青蒿里会有这么一个结构如此(ci)奇(qi)特的(de)化合物?为什么茅(mao)草等其他植物里都(dou)没(mei)有,唯独青蒿有?难道说它真是(shi)为抑杀疟原虫而生的(de)吗?……这些非常有意(yi)思的(de)问题没(mei)有标准答案,就连(lian)想出一个能自圆其说的(de)、可以证伪(wei)的(de)假说都(dou)很难。比(bi)如,关于奎宁,有这样一种说法。南美洲的(de)猴子(zi)会去啃金鸡纳树的(de)树皮、树叶(ye)和(he)果(guo)实(shi)。得了疟疾的(de)猴子(zi)吃了金鸡纳树皮之后,死亡(wang)率就会下降(jiang),而金鸡纳树反过来(lai)又会因为猴子(zi)啃食(shi)它的(de)果(guo)实(shi)而扩大繁殖的(de)范围。一来(lai)一往,久而久之,高效抗疟疾的(de)奎宁就在不断的(de)演化中生成了。虽然猴子(zi)确(que)实(shi)会感染疟疾,也(ye)确(que)实(shi)会啃食(shi)金鸡纳树的(de)果(guo)实(shi),但南美洲的(de)猴子(zi)在长期的(de)演化过程中并不面临来(lai)自疟原虫的(de)演化压力。迄今为止的(de)考古学(xue)研(yan)究(jiu)还没(mei)有在美洲大陆上发现古老疟疾留下的(de)痕迹,由(you)此(ci)推断,疟原虫很可能是(shi)欧洲人在大航海时期才带过去的(de),所以,得了疟疾的(de)猴子(zi)啃食(shi)金鸡纳树皮这种说法就不能自圆其说了。这样一来(lai),我们还可以推断,在没(mei)有疟原虫的(de)环境中演化出来(lai)的(de)奎宁应该是(shi)为了应对别的(de)演化压力,是(shi)另有所用的(de)。

那么,青蒿素呢?亚洲大陆上可是(shi)很早就有疟疾了,青蒿素是(shi)因为抵抗疟原虫而演化出来(lai)的(de)吗?很有可能。如果(guo)青蒿的(de)繁衍有赖于某(mou)一(几)种食(shi)草类的(de)动物,它们以青蒿为食(shi),同时把青蒿的(de)种子(zi)在活动范围内广为播撒;反过来(lai),这一(几)种食(shi)草类动物又受到疟疾的(de)困扰,食(shi)用含有青蒿素的(de)青蒿有助于提高它们的(de)生存(cun)率。二者共同进化,形成一个闭环。只要在某(mou)一个时间点上,某(mou)一个随机基因突变改变了某(mou)一个原有的(de)萜类化合物,产生出一丁点抗疟疾的(de)活性,永不停歇的(de)变异与生存(cun)就会演化出近(jin)乎完美的(de)抗疟疾的(de)青蒿素。这好像讲得通。而且,在中国南方疟疾高发的(de)“滇缅瘴疠区”,当地生长的(de)青蒿中青蒿素的(de)含量比(bi)较高,而北方生长的(de)青蒿中青蒿素的(de)含量就比(bi)较低。这也(ye)是(shi)为何一开始(shi)屠呦呦研(yan)究(jiu)小组筛选北方青蒿的(de)结果(guo)很不稳定(ding),反反复(fu)复(fu),而云南药物研(yan)究(jiu)所稍后用南方青蒿的(de)筛选结果(guo)就相当稳定(ding)。如此(ci)说来(lai),似乎青蒿素跟疟疾是(shi)直接相关的(de)。真实(shi)世界中,这种情况出现的(de)概率极低,因此(ci)只有青蒿撞(zhuang)上了这个大运,而其他植物则没(mei)有——至少(shao)到目前为止还没(mei)有被发现。

《本(ben)草中国》第二季(2019)剧照。

当然,这都(dou)只是(shi)一些能自圆其说的(de)猜想,都(dou)有待科学(xue)家(jia)们去研(yan)究(jiu),去发现,去证伪(wei)。

你(ni)也(ye)许会说:管这么多干吗?我们不是(shi)找到了青蒿素吗?拿来(lai)治疗疟疾就好。可是(shi),你(ni)想过吗?下一个“青蒿素”在哪里?你(ni)不会认为我们的(de)中草药里只有一个“青蒿素”吧(ba)?我们要搞清楚这个看似十分古怪的(de)化合物为什么会存(cun)在于青蒿中,搞清楚植物青蒿花费自己从外界吸收的(de)珍(zhen)贵能量去生成这么个化合物到底是(shi)派什么用处的(de)……只有搞清楚了,我们才有可能顺(shun)藤摸瓜,找到下一个有效的(de)天然产物。它也(ye)许是(shi)一种高效的(de)抗病(bing)毒药物,也(ye)许是(shi)一种叫作“红(hong)曲霉素”的(de)天然降(jiang)胆固醇药物。

从青蒿素的(de)故事中,我们不难得出结论,随机筛选各种植物的(de)成功率很低,因为我们既不知道筛选什么,也(ye)不知道应该怎样筛选,基本(ben)相当于在黑暗中投掷飞(fei)镖(biao),打中目标是(shi)极小概率事件。尽管在美国生长的(de)青蒿也(ye)含有青蒿素,但沃尔特·里德(de)陆军研(yan)究(jiu)所为寻(xun)找新型的(de)抗疟疾药物在12年中筛选了多达25万种不同的(de)化合物,仍旧没(mei)有找到值得进一步跟踪的(de)线索。他们错过了青蒿,当然也(ye)就错过了青蒿素。在中国,我们虽然有1500多年前葛洪(hong)写下的(de)“青蒿一握(wo)”,但仍旧筛选了上万种包括青蒿在内的(de)传(chuan)统药物,筛选的(de)范围其实(shi)并没(mei)有因为医学(xue)典籍里记载了“青蒿一握(wo)”而缩小多少(shao),证实(shi)青蒿的(de)抗疟活性也(ye)花了九牛二虎之力,还有好几次(ci)险些失之交臂。如果(guo)不是(shi)斯(si)特凡诺(nuo)维奇(qi)的(de)团队搞错了结构,按照以论文正式发表(biao)时间为准的(de)国际惯例,发现青蒿素的(de)荣誉花落谁家(jia)还真的(de)不好说呢。试想一下,如果(guo)当年有一名(ming)美国药物学(xue)家(jia)也(ye)知道“青蒿一握(wo)”呢?

细心的(de)读者也(ye)许会问:为什么在原本(ben)没(mei)有疟原虫的(de)美洲大陆上生长的(de)青蒿也(ye)含有少(shao)量的(de)青蒿素?对此(ci),我有一个能自圆其说的(de)猜想:大约16500年前,人类的(de)祖(zu)先跨过冰封的(de)白令海峡,踏上美洲大陆时,包括青蒿在内的(de)许多动植物应该也(ye)都(dou)随之迁徙(si)到了美洲大陆,而那些古老的(de)青蒿应该已经含有青蒿素了。在没(mei)有疟原虫以及与青蒿相互依(yi)存(cun)的(de)食(shi)草类动物的(de)环境里,美洲青蒿中青蒿素的(de)含量就会在演化的(de)时间尺度上慢慢降(jiang)低。16500年在演化的(de)时间轴上不过短暂一瞬,因此(ci)今天的(de)美洲青蒿中残(can)留一些青蒿素也(ye)是(shi)正常的(de)。(金鸡纳树只存(cun)在于南美洲,情况不一样。)

从葛洪(hong)的(de)“青蒿一握(wo)”开始(shi),历史给了我们华夏子(zi)孙1500年的(de)时间窗口,以在青蒿上重复(fu)从金鸡纳树皮到奎宁的(de)过程,但我们迟(chi)迟(chi)没(mei)能向前跨出一步。我们有的(de)只是(shi)一本(ben)又一本(ben)厚重的(de)典籍,一遍(bian)又一遍(bian)被誊写下来(lai)的(de)“青蒿一握(wo)”,直到1500年之后屠呦呦灵光一现,其中的(de)“真谛”才得以显现……

设想一下,如果(guo)在唐朝,就有一位严谨的(de)医师认真地验证“青蒿一握(wo)”到底有没(mei)有效,并记录了结果(guo);如果(guo)在宋朝,就有几位智者开始(shi)思考“青蒿截疟”的(de)缘由(you);如果(guo)在元朝,就有一帮药师尝试改变“以水二升渍”的(de)使用方法……历史会被改写吗?现代科学(xue)有可能起(qi)源于中国吗?从提炼奎宁开始(shi)的(de)现代化学(xue)会被改写成从提炼青蒿素开始(shi)的(de)现代化学(xue)吗?现代化工和(he)药物化学(xue)的(de)起(qi)点会从合成奎宁变为合成青蒿素吗?也(ye)许会。也(ye)许,压根不会有金鸡纳霜和(he)奎宁的(de)故事。

人类征(zheng)服“第一杀手”冠(guan)心病(bing)的(de)里程碑之一

也(ye)许,这个世界上还应该有一个叫作“红(hong)曲霉素”的(de)药物。

中国人食(shi)用和(he)药用超过一千年的(de)红(hong)曲含有一个比(bi)青蒿素更早出名(ming)的(de)天然产物——洛伐他汀。你(ni)也(ye)许纳闷,中国的(de)红(hong)曲里怎么会有一种外国的(de)药物?(要不我怎么说它应该叫“红(hong)曲霉素”呢?)

如果(guo)你(ni)去查询红(hong)曲的(de)功效和(he)成分,你(ni)大概率会看到“活血化瘀”“洛伐他汀”这几个字。二者到底是(shi)什么关系呢?活血化瘀是(shi)中医药理论中的(de)一个古老概念。跟其他中医药概念一样,严格定(ding)义活血化瘀是(shi)很困难的(de)。无论我如何努(nu)力,肯定(ding)都(dou)会招来(lai)各种各样的(de)质疑,所以我就不尝试了。但它(只可意(yi)会不可言传(chuan))的(de)大概意(yi)思,在中国文化环境中长大的(de)人应该不会弄错。那么,洛伐他汀呢?它是(shi)有严格定(ding)义的(de)。它是(shi)我的(de)老东家(jia)、美国著名(ming)药企默沙东在20世纪70年代筛选了5000多个发酵液的(de)样品(pin)后,从土曲霉的(de)培养液中提取出来(lai)的(de)一种天然产物,也(ye)是(shi)被批(pi)准上市的(de)第一款能显著降(jiang)低血液中的(de)游离胆固醇,治疗冠(guan)心病(bing)的(de)重磅大药。

读到这里,你(ni)是(shi)不是(shi)会隐约觉得活血化瘀和(he)洛伐他汀应该有点关联?你(ni)是(shi)不是(shi)还会想,如果(guo)当年也(ye)有一个类似“523任务”的(de)全国性冠(guan)心病(bing)攻坚项目,洛伐他汀也(ye)许就叫“红(hong)曲霉素”或(huo)“红(hong)曲素”了?

和(he)清热解毒一样,活血化瘀是(shi)中医药理论中一个适用范围非常广泛的(de)概念,可以派生出许多种不同的(de)解释,所以对药物发现的(de)指导意(yi)义就降(jiang)低了。从洛伐他汀的(de)功效,我们不难联想到活血化瘀。但反过来(lai),在他汀类天然产物(对,这是(shi)一类天然产物,科学(xue)家(jia)们在这一类里已经发现了好几种药物)被发现之前,从活血化瘀这个概念出发,联想到红(hong)曲有可能降(jiang)低胆固醇几乎是(shi)不可能的(de)。事实(shi)上,一千多年来(lai)没(mei)有文字记录表(biao)明(ming)有人想到过。首先,具有活血化瘀功效的(de)中草药实(shi)在太多了,初筛和(he)聚焦都(dou)无从谈起(qi);第二,活血化瘀可以有许多种不同的(de)解释,凭什么单(dan)单(dan)以降(jiang)低胆固醇为标准进行(xing)筛选?

《我不是(shi)药神》(2018)剧照。

那默沙东是(shi)如何找到的(de)呢?这就要感谢(xie)日本(ben)科学(xue)家(jia)远(yuan)藤章了。

当年远(yuan)藤章是(shi)这样提出问题的(de):什么样的(de)生物(动物、植物和(he)微生物)中最有可能含能降(jiang)低胆固醇的(de)化学(xue)物质?他想到的(de)答案竟然是(shi)细菌。因为在自然界里,很多微生物的(de)生长依(yi)赖胆固醇。对这类微生物来(lai)说,胆固醇的(de)生物合成是(shi)它们的(de)生命(ming)线,或(huo)者说是(shi)它们的(de)软肋,而抑制(zhi)胆固醇合成对它们来(lai)说则是(shi)致命(ming)的(de)。远(yuan)藤章认为,自然界里很有可能已经进化出了另外一些微生物,它们在生存(cun)的(de)竞争中以抑制(zhi)胆固醇合成为目标,用“化学(xue)武器”去攻击那些依(yi)赖胆固醇的(de)微生物,而这种“化学(xue)武器”应该就是(shi)能抑制(zhi)胆固醇合成的(de)天然产物。

远(yuan)藤章领导日本(ben)三共制(zhi)药公司的(de)团队用了两年多的(de)时间,仔细筛选了6000多种不同的(de)微生物。1973年,他们终于从桔青霉的(de)培养液中找到了第一个能抑制(zhi)胆固醇合成的(de)天然产物——美伐他汀。这是(shi)一个划时代的(de)发现,是(shi)人类征(zheng)服“第一杀手”冠(guan)心病(bing)的(de)里程碑之一,远(yuan)藤章因此(ci)获得了2006年日本(ben)国际奖和(he)2008年拉斯(si)克(ke)临床医学(xue)奖。默沙东的(de)科研(yan)团队依(yi)样画葫芦,在1978年找到了另一个几乎与美伐他汀完全一样的(de)天然产物——洛伐他汀。后来(lai),美伐他汀在实(shi)验中被发现使癌症的(de)风险增加(谁说天然产物的(de)副作用小!),开发中止,而默沙东的(de)洛伐他汀安全有效,后来(lai)居上。人类历史上卖得最好的(de)一类药物——治疗冠(guan)心病(bing)的(de)他汀类药物——就这样诞生了。

下一个“青蒿素”在哪里?

历史没(mei)有“也(ye)许”,时光不会倒流。多少(shao)次(ci),我只能悻悻地说:“我们的(de)老祖(zu)宗好像早就知道。”

奎宁与青蒿素这两个深刻改变了世界的(de)分子(zi)印(yin)刻在我的(de)脑海里。我像是(shi)听到了召唤,它引领着我一步一步走进神奇(qi)的(de)生命(ming)世界,去探索健康与疾病(bing)的(de)奥秘。于是(shi),我投身当年的(de)出国大潮,决定(ding)去美国攻读化学(xue)博士,立志成为一名(ming)制(zhi)药人。

我通过了托福考试,准备好了中英文成绩单(dan),填了好几份申请表(biao)格,写好了申请书,剩下的(de)就是(shi)推荐信(xin)了。

关于推荐人,我的(de)首选原本(ben)应该是(shi)复(fu)旦大学(xue)化学(xue)系的(de)老师,但出于某(mou)些原因,当时学(xue)校(xiao)突然规定(ding)老师不能给自己的(de)学(xue)生写推荐信(xin)。虽然我相信(xin)有不少(shao)老师还是(shi)会答应我的(de),因为他们大多支持学(xue)生出国留学(xue),但我觉得不应该为难老师们。另外,我有心要找一位名(ming)气更大的(de)中国化学(xue)家(jia),于是(shi)想到了住在楼上的(de)周家(jia)爸爸。他刚刚完成了青蒿素的(de)全合成,颇有国际知名(ming)度。他从小看着我长大,很喜欢我,还曾带着我到美琪大戏院去看舞剧《小刀会》,写推荐信(xin)应该就是(shi)一句话的(de)事。

但我想错了。听完了我的(de)请求,周家(jia)爸爸想了想之后,问我为什么不找老师写。我说现在复(fu)旦有新规定(ding),老师不能给自己的(de)学(xue)生写推荐信(xin),所以我就不为难他们了。周家(jia)爸爸还是(shi)犹豫着摇了摇头说:“如果(guo)我给你(ni)写,就对不起(qi)你(ni)的(de)老师了。”

我表(biao)示理解,笑着起(qi)身告辞,显然没(mei)有必要再给周家(jia)爸爸添麻烦。

合成青蒿素的(de)化学(xue)家(jia)出于某(mou)些原因没(mei)有答应给我写推荐信(xin),那么合成奎宁的(de)化学(xue)家(jia)有没(mei)有可能呢?没(mei)过多久,我的(de)机会就来(lai)了。

《本(ben)草中国》第二季(2019)剧照。

刚刚成为复(fu)旦大学(xue)化学(xue)系名(ming)誉教授的(de)威廉·多林(对,就是(shi)那位在1944年和(he)伍德(de)沃德(de)一起(qi)合成奎宁的(de)多林)访问中国,在复(fu)旦大学(xue)逗(dou)留数日,做(zuo)了精彩的(de)演讲,然后分别与有机化学(xue)教研(yan)室的(de)多个研(yan)究(jiu)小组进行(xing)了学(xue)术(shu)讨论。轮到我们小组时,我的(de)毕业论文指导老师章道道教授安排我到台上去,用英语(yu)向多林教授介绍我的(de)论文。

章老师选中我,并不是(shi)因为我的(de)毕业论文有多大的(de)亮点,而是(shi)因为我的(de)英语(yu)比(bi)较好。这就要感谢(xie)教我高中英语(yu)的(de)张丽蕾老师了。张老师的(de)英语(yu)课是(shi)我高中时最喜欢的(de)课,没(mei)有之一。除了教我们单(dan)词(ci)、造句、语(yu)法,张老师还在课堂里介绍英美文学(xue)和(he)好莱坞电影(ying)。有一次(ci),在讲述现代美国年轻人的(de)校(xiao)园生活时,年近(jin)半百的(de)张老师竟然在课堂里跳(tiao)起(qi)了迪斯(si)科。在那个刚刚打开国门的(de)年代,时髦的(de)张老师绝对是(shi)引领新潮流的(de)。张老师早年毕业于复(fu)旦大学(xue)英美文学(xue)系,说一口流利的(de)美式英语(yu),所以我学(xue)到的(de)也(ye)是(shi)美式英语(yu)。后来(lai)张老师移民美国,在中学(xue)里做(zuo)代课老师,“美语(yu)”水平之高,可见一斑。我们都(dou)渴望了解外面的(de)精彩世界,我也(ye)知道必须熟练掌(zhang)握(wo)英语(yu)这个“人生斗争的(de)武器”。所以,在为学(xue)好数理化刷题的(de)空隙里,我努(nu)力学(xue)习英语(yu)。在张老师的(de)教导下,我高中毕业时英语(yu)就达到了理科学(xue)生本(ben)科毕业时的(de)水平,基本(ben)可以研(yan)读英语(yu)化学(xue)教科书和(he)参考书。刚入学(xue),我就通过了复(fu)旦大学(xue)的(de)英语(yu)水平考试,免修全部大学(xue)英语(yu)课程。同学(xue)们上英语(yu)课时,我就到文科图书馆去读小说。

即便如此(ci),用英语(yu)向多林教授介绍我的(de)毕业论文还是(shi)让我备感压力,毕竟这是(shi)我第一次(ci)跟外国人直接交谈,而且对方还是(shi)哈佛大学(xue)的(de)大牌教授。我精心准备了好几天,花了大约十分钟的(de)时间,在小会议室里用不很流利却中规中矩的(de)美式英语(yu)简单(dan)地介绍了我的(de)研(yan)究(jiu)工作。没(mei)想到一头银发的(de)多林教授居然听懂了!他站起(qi)来(lai)走到我的(de)身边,伸手拍了拍我的(de)肩膀,用很慢的(de)语(yu)速,亲(qin)切和(he)蔼地笑着对我说:“年轻人,你(ni)的(de)英语(yu)很好,虽然不是(shi)很流利,但我都(dou)听懂了,这很好。记住,语(yu)言是(shi)交流的(de)工具,目的(de)是(shi)传(chuan)达你(ni)的(de)想法,流利是(shi)其次(ci)的(de)。现在我们来(lai)谈谈你(ni)的(de)化学(xue)吧(ba)。”

他依(yi)然用很慢的(de)语(yu)速,一个接一个地问我问题。我的(de)注意(yi)力高度集(ji)中,我先要听懂他的(de)问题,然后找到合适的(de)英文单(dan)词(ci)和(he)词(ci)组,尽量用完整的(de)句子(zi)来(lai)回答。前后不过十多分钟时间,但我感觉很煎熬……

“最后一个问题:你(ni)喜欢化学(xue)吗?”他定(ding)睛看着我。

“很喜欢!”我一点都(dou)没(mei)犹豫。

“很好,好好干,你(ni)是(shi)有前途的(de)。”他跟我握(wo)了握(wo)手,满意(yi)地笑着回到了自己的(de)座位上。

大约半年之后的(de)一天,一架巨大的(de)波(bo)音747宽体客机从上海虹桥机场起(qi)飞(fei),载着我飞(fei)向太平洋彼(bi)岸(an)的(de)洛杉矶,我由(you)此(ci)开始(shi)了探寻(xun)生命(ming)与健康奥秘的(de)科学(xue)人生之旅。在我贴身的(de)上衣口袋里,装着50美元现金和(he)一封多林教授写的(de)推荐信(xin)……

就这样,原本(ben)一个妥妥的(de)“文学(xue)青年”被奎宁和(he)青蒿素“耽误”了几十年!

这就是(shi)为什么我要写《双药记》,并最终把它写成了一半科学(xue)、一半文学(xue)这样“不伦不类”的(de)风格。

《双药记》中记述的(de)历史都(dou)是(shi)有据可考的(de),比(bi)如,东晋咸和(he)二年,葛洪(hong)途经广州,会晤了刺史邓岳,随后在罗浮山炼丹修道;再比(bi)如,1532年,皮萨罗率领仅167人的(de)西班(ban)牙(ya)舰队征(zheng)服印(yin)加帝国;还有郑和(he)病(bing)逝于七下西洋的(de)途中等大大小小的(de)历史事件,但具体的(de)细节描写都(dou)做(zuo)了文学(xue)加工。关于当时还没(mei)有文字,结绳记事的(de)印(yin)加基普守护人,我不可能找到他们讲故事的(de)直接记录,只能发挥我有限的(de)想象力了;即使在早就有文字的(de)中国,我可以查证利玛窦与徐光启会晤的(de)时间和(he)地点,也(ye)无法知道他们对话的(de)具体内容;更不用说,还有很多重要的(de)历史记录,比(bi)如郑和(he)七下西洋,都(dou)被人为地尽可能销毁了,就连(lian)他的(de)下葬之处至今仍旧是(shi)一个谜……

工业革命(ming)以来(lai),尤其是(shi)二战之后的(de)历史,文献和(he)记录都(dou)是(shi)相当完整的(de),关于时间、地点、人物,都(dou)可以找到比(bi)较详细的(de)记录,我只是(shi)做(zuo)了一些必要(有些也(ye)不见得那么必要)的(de)文学(xue)修饰而已。在每一章的(de)最后,我都(dou)尽可能地提供了参考资料和(he)相关文献,有兴趣的(de)读者可以进一步深度挖掘。

我希望通过对疟疾、奎宁、青蒿素相关历史的(de)回顾和(he)解读,用我的(de)文字给读者呈现一种置身于历史的(de)画面感,绝无故意(yi)编造历史细节去迎合某(mou)个预(yu)设观点的(de)想法。如果(guo)说我想通过奎宁和(he)青蒿素这两种药物在历史上相互交织的(de)故事来(lai)表(biao)达一个想法的(de)话,那就是(shi)希望读者和(he)我一道,开始(shi)思考下一个“青蒿素”在哪里。

认真思考这个问题的(de)人越(yue)多,下一个“青蒿素”就来(lai)得越(yue)快,中华民族对人类健康的(de)贡献就越(yue)大。

完成《双药记》也(ye)算是(shi)对一半科学(xue)、一半文学(xue)的(de)自己有了一个交代。

本(ben)文选自《双药记》,为作者梁贵柏为该书所作的(de)后记部分,较原文有删节修改,已获得出版社授权刊发。

原文作者/梁贵柏

摘编/何也(ye)

编辑/王铭(ming)博

校(xiao)对/刘军

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