尽管蛇咬伤造成了严(yan)重(zhong)后果，但一个多世纪以来，蛇咬伤的治疗(liao)方法一直未变，仍(reng)然是从接种了亚致死量蛇毒的马(ma)或其(qi)他(ta)动物身上(shang)采集抗体。这(zhe)些抗蛇毒血(xue)清能挽救生命，但也存在一些严(yan)重(zhong)缺陷。

其(qi)一，它们(men)价格昂贵且制作困难，因为生产过程需要饲养(yang)大量动物。其(qi)二，质量参(can)差不齐，由于依赖不完美的免疫系统，产生的效(xiao)果也不稳定，而(er)且抗蛇毒血(xue)清对某些毒素的效(xiao)果往往优(you)于对其(qi)他(ta)毒素，因此只能部分中和蛇毒这(zhe)种复杂(za)混(hun)合物中最小的成分，对某些蛇类咬伤的治疗(liao)效(xiao)果不佳。它们(men)还可能在接受者身上(shang)引发过敏反应及其(qi)他(ta)不良副作用。而(er)且，由于传统抗蛇毒血(xue)清是生物制品，对温度非常敏感，储存和运(yun)输都需要冷藏，导(dao)致成本更高，也更难获得。在蛇咬伤尤为常见的南半球发展中国家的农村地区(qu)，这(zhe)种治疗(liao)方法尤其(qi)难以获得。

相比之下(xia)，新设(she)计的蛋(dan)白质能在更大的温度范围内保持稳定，有望利用酵母等微生物进行大规模生产，引发的副作用可能更少，而(er)且更容易进行微调并保持性能稳定。贾丁解释说：“这(zhe)些全新设(she)计的小蛋(dan)白质具有许多十分有趣的优(you)势，包括(kuo)热稳定性、制造成本较低，能以抗体可能无法实现的方式靶向特定物质。”他(ta)还提(ti)出，有朝一日，这(zhe)类产品也许能通过类似“肾上(shang)腺(xian)素笔”的装置来给药，在最需要的地方随时可用。

蛇毒由多种不同毒素混(hun)合而(er)成。巴斯克斯·托雷斯及其(qi)同事将(jiang)研究(jiu)工作聚焦于三指毒素(3FTx)，传统抗蛇毒血(xue)清往往难以有效(xiao)对抗这(zhe)类致命化合物。三指毒素在眼镜蛇科蛇类的毒液中尤为显(xian)著，该科蛇类包括(kuo)眼镜蛇、曼(man)巴蛇和珊瑚(hu)蛇。这(zhe)些毒素(本身就是蛋(dan)白质)会在哺(bu)乳动物体内大肆破坏。有些是导(dao)致瘫痪的神经毒素，另一些则会破坏细胞、损(sun)伤组织。

科学家试图找出能对抗三种典型(xing)目标毒素的解毒蛋(dan)白质：一种短链(lian)α神经毒素、一种长链(lian)α神经毒素，以及一种细胞毒素。这(zhe)三种典型(xing)毒素都已得到充分研究(jiu)，所以科学家从一开始就知道它们(men)的复杂(za)结(jie)构。基于此，他(ta)们(men)能确定要使每种毒素失去活性所需阻断的关键结(jie)合位(wei)点。他(ta)们(men)将(jiang)这(zhe)些信息输入第一个名为“罗塞塔折叠扩散”的人工智能工具中，这(zhe)是一种类似于达(da)尔-E和米德朱尼实验室(shi)等推出的图像(xiang)生成器模型(xing)，但它经过专(zhuan)门(men)训练，能根据设(she)定的标准输出蛋(dan)白质结(jie)构的模拟图。在这(zhe)个案例中，设(she)定的标准就是毒素结(jie)构以及研究(jiu)人员希望阻断的选定结(jie)合“热点”。人工智能提(ti)供了数(shu)十种中和蛋(dan)白质的建议(以蛋(dan)白质构型(xing)的详细图像(xiang)形式呈现)，这(zhe)些蛋(dan)白质可能填充那些结(jie)合位(wei)点，就像(xiang)为神秘的锁配制钥匙。

为了更深入了解这(zhe)些理论上(shang)的蛋(dan)白质并解析其(qi)构成，巴斯克斯·托雷斯、贝克及其(qi)他(ta)论文(wen)作者采用了第二种生成式人工智能模型(xing)——ProteinMPNN。该模型(xing)经过训练，能生成可行的氨基酸组合，这(zhe)些氨基酸可以折叠在一起，复制扩散模型(xing)的输出结(jie)果。蛋(dan)白质折叠过程极为复杂(za)，通常仅(jin)从氨基酸序列很难预测，反之，要知道哪种氨基酸序列会形成何(he)种折叠形状也颇具挑战。ProteinMPNN加(jia)快了这(zhe)一计算过程。接下(xia)来，研究(jiu)人员使用了第三种预测性人工智能工具“阿尔法折叠2”，独立预测每一种氨基酸序列实际会如何(he)折叠，以此对前两个模型(xing)的工作进行双重(zhong)验证。在每一步之间，研究(jiu)人员凭借自身专(zhuan)业(ye)视角，筛除不理想的结(jie)果，将(jiang)候(hou)选范围缩小至最佳选项。

研究(jiu)人员将(jiang)最有潜力(li)的氨基酸链(lian)反向翻译为DNA序列，然后利用经过改造的细菌大量生产这(zhe)些蛋(dan)白质。他(ta)们(men)在培(pei)养(yang)皿中用人的肌肉和皮肤细胞对最有希望的候(hou)选蛋(dan)白质进行了一系列实验，发现这(zhe)些蛋(dan)白质对所有三种重(zhong)点研究(jiu)的毒素均有效(xiao)。这(zhe)进一步缩小了范围，每个类别只剩下(xia)一个最有竞争(zheng)力(li)的候(hou)选者。科学家在一系列小鼠实验中对这(zhe)些候(hou)选者逐一进行了测试。

在最初的测试中，他(ta)们(men)的抗细胞毒素候(hou)选蛋(dan)白质并未减轻与蛇毒中毒相关的皮肤损(sun)伤，因此研究(jiu)人员停止了对它的测试。但另外两种候(hou)选蛋(dan)白质被证明效(xiao)果要好得多。当与目标毒素直接混(hun)合并注射到小鼠体内时，两种抗神经毒素蛋(dan)白质都避免了所有小鼠死亡(如果不添加(jia)这(zhe)些保护蛋(dan)白质，100%的小鼠会死亡)。

为了模拟治疗(liao)蛇咬伤的过程，科学家接着测试了先给小鼠注射一种毒素，之后再注射候(hou)选蛋(dan)白质的情况。其(qi)中一种蛋(dan)白质拯救了接受注射的所有小鼠，即使在注射毒素30分钟后给药依然有效(xiao)。另一种蛋(dan)白质在毒素注射15分钟后给药，能使80%的小鼠存活，30分钟后给药，存活率为60%。

巴斯克斯·托雷斯说：“看到这(zhe)些蛋(dan)白质直接在动物身上(shang)发挥作用，太令人震惊了。我们(men)甚至无需进行任何(he)优(you)化。”她说：“第一次(ci)尝试就找到有效(xiao)的东西，这(zhe)太不可思议了。”此外，得益于人工智能的计算助力(li)，这(zhe)项研究(jiu)从提(ti)出想法到提(ti)交发表数(shu)据，仅(jin)仅(jin)用了大约一年。“我觉得这(zhe)对任何(he)科学论文(wen)而(er)言(yan)，都是创纪录的速度。”她说，这(zhe)充分展示了机器学习能在多大程度上(shang)加(jia)速研究(jiu)进程。

这(zhe)些研究(jiu)成果只是近期抗蛇毒血(xue)清研究(jiu)一系列新进展(比如贾丁的合成抗体，以及重(zhong)新利用的药物)中的最新成果。2017年，世界卫生组织将(jiang)蛇咬伤列为“被忽视热带疾病”并将(jiang)其(qi)作为重(zhong)点，呼吁加(jia)大投资(zi)并提(ti)升(sheng)公共卫生关注度。此后，相关研究(jiu)源(yuan)源(yuan)不断。贾丁说：“这(zhe)为我们(men)解决问题又(you)增加(jia)了一种工具。(这(zhe)些蛋(dan)白质)将(jiang)具有抗体不具备的独特应用，反之亦然。”

然而(er)，在全新设(she)计的蛋(dan)白质获批用于人体之前，还有很长的路要走。虽然小鼠实验没有显(xian)示出任何(he)明显(xian)的副作用，但这(zhe)些蛋(dan)白质在人体内的作用方式以及它们(men)是否真的安全，仍(reng)不得而(er)知。巴斯克斯·托雷斯和贾丁都指出，它们(men)是全新的分子，需要针对脱(tuo)靶反应和不良反应进行广泛的筛选与测试。巴斯克斯·托雷斯说：“我们(men)需要证明这(zhe)些分子是安全的。我们(men)必须真正了解它们(men)的作用机制。”任何(he)一种经设(she)计的蛋(dan)白质抗蛇毒血(xue)清要进入市场(chang)，都还需要很多很多年。

即使真的进入市场(chang)，巴斯克斯·托雷斯及其(qi)同事发现的这(zhe)些蛋(dan)白质也还不够(gou)。它们(men)只能应对特定蛇毒中的两种特定毒素。巴斯克斯·托雷斯说，可能需要将(jiang)大约十种精心设(she)计的蛋(dan)白质混(hun)合在一起，才能中和全部蛇毒。在寻找广谱或通用抗蛇毒血(xue)清的道路上(shang)，科学家仍(reng)在探索。

尽管如此，利用微生物按需大量生产自然界中原本不存在的全新蛋(dan)白质，这(zhe)一前景让科学家兴(xing)奋不已。而(er)且这(zhe)种兴(xing)奋并不局限于抗蛇毒血(xue)清领域。有朝一日，全新设(she)计的蛋(dan)白质或许能为各类疾病带来替代性疗(liao)法。这(zhe)些氨基酸构成的物质介(jie)于生物药(从生物体中制造或提(ti)取)与阿司匹林这(zhe)类小分子化学合成药之间。贾丁说：“你(ni)可以想象，这(zhe)能解决大量用传统方法无法解决的问题。这(zhe)是一种全新的策略，而(er)我们(men)才刚刚触及皮毛。”（编译/刘白云）

2016年5月17日，在泰(tai)国曼(man)谷梭瓦帕王后纪念研究(jiu)所内设(she)的蛇类博(bo)物馆，一名工作人员为参(can)观者演示取蛇毒。（新华社）