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北(bei)京时(shi)间2月21日(ri)凌晨(chen)3时(shi)许，国际顶级(ji)期刊Science（《科学》）在线发表了一项来自中国学者的重磅研究。
这是一项由国家神经疾病医(yi)学中心、脑功能与脑疾病全国重点实验室、复旦大学附属华山医(yi)院郁金泰团队历时(shi)5年开(kai)展的临床和基础研究，团队在全球首次发现了帕金森病全新治疗(liao)靶点FAM171A2，并找到了具(ju)有潜在治疗(liao)作用的小分子化合物。
此次研究发现的全新治疗(liao)靶点和开(kai)发药物有望从疾病早期对帕金森病进行(xing)干预(yu)，延缓疾病进展。结合现有的对症治疗(liao)手(shou)段，将会(hui)实现帕金森病病因治疗(liao)与症状缓解的双重突破(po)，造福数百(bai)万患(huan)者。
复旦大学附属华山医(yi)院郁金泰介(jie)绍其团队历时(shi)5年开(kai)展的这项临床和基础研究。本文(wen)图片均(jun)为 华山医(yi)院 供图
在这一成果基础上，郁金泰团队申请了基于干预(yu)FAM171A2治疗(liao)帕金森病的国际专利，并计划(hua)在接下来的几年内，集中力(li)量全面、系统地开(kai)展寻找治疗(liao)帕金森病的小分子药物、抗体以及基因治疗(liao)手(shou)段的临床前研发工作，并进一步将相关成果推向临床试验和临床应用，有望建立全球首个能够有效阻断(duan)帕金森病进展的创新性治疗(liao)手(shou)段。
我国帕金森病患(huan)者总数约占全球一半
帕金森病是仅次于阿尔茨(ci)海(hai)默病的第二常见的神经退行(xing)性疾病，严重影(ying)响(xiang)患(huan)者日(ri)常生活，致残率和死亡率较高。全球帕金森病患(huan)病人数预(yu)计将从2015年的700万左右增至2040年的1300万，我国帕金森病患(huan)者总数约占全球一半。
既往研究发现，病理性α-突触(chu)核(he)蛋白是帕金森病的关键致病蛋白，在病理条件下，正常的α-突触(chu)核(he)蛋白单体会(hui)发生错误折叠，并聚集在一起形成纤维，破(po)坏神经元(yuan)的正常功能并导致其死亡。它还会(hui)像“种子”一样播散，入(ru)侵邻近的正常神经元(yuan)，诱导更多脑区(qu)α-突触(chu)核(he)蛋白聚集和神经元(yuan)死亡。当(dang)致病蛋白传播到中脑黑(hei)质区(qu)域(yu)时(shi)，可导致多巴胺(an)能神经元(yuan)死亡，从而出现动(dong)作迟缓、静止性震颤(chan)、肌强直(zhi)等运动(dong)症状；当(dang)传播到大脑皮层时(shi)，会(hui)出现记(ji)忆力(li)下降等认知障碍(ai)症状。
传统药物和手(shou)术治疗(liao)都只是针对帕金森病的症状进行(xing)治疗(liao)，不能延缓疾病进展，因而进一步研究帕金森病致病的深层原因并开(kai)展针对性治疗(liao)，成为全球相关领域(yu)科学家竞相探索的战略高地。
5年潜心钻(zuan)研，全球首次发现
郁金泰团队通过长(chang)达5年的潜心钻(zuan)研，明(ming)确(que)了病理性α-突触(chu)核(he)蛋白在神经元(yuan)间的传播“导火索”，并发现了抑制其传播过程的候选(xuan)新药，为帕金森病治疗(liao)提供了新思路。
研究团队首先从大规模人群的全基因组关联分析中，发现FAM171A2是帕金森病风险(xian)基因，FAM171A2是一种神经元(yuan)细胞膜蛋白，但其功能此前从未被人研究过。
郁金泰团队经过系列研究，证实了神经元(yuan)膜受体FAM171A2蛋白是促进病理性α-突触(chu)核(he)蛋白传播的关键，在全球首次揭示了FAM171A2蛋白与α-突触(chu)核(he)蛋白的结合机(ji)制。基于帕金森病患(huan)者临床样本分析，团队发现帕金森病患(huan)者大脑中FAM171A2蛋白含量增高，且FAM171A2含量越高的患(huan)者，其脑内病理性α-突触(chu)核(he)蛋白含量也越高。
帕金森病病程进展机(ji)制及干预(yu)手(shou)段
紧接着，通过一系列体内外实验，研究团队发现在神经元(yuan)细胞膜上，FAM171A2像“智能识别门”一样，可选(xuan)择性地结合病理性α-突触(chu)核(he)蛋白，并携带其进入(ru)到神经元(yuan)中，诱导神经元(yuan)内单体形式的α-突触(chu)核(he)蛋白发生错误折叠，造成神经元(yuan)死亡和其在神经元(yuan)间的传播。随后(hou)，研究团队通过转基因动(dong)物证实，敲除小鼠神经元(yuan)上的FAM171A2，可以有效控制小鼠帕金森样症状的进展。
集中力(li)量全面、系统地开(kai)展临床前研发工作
基于这一发现，研究团队利用人工智能的蛋白结构预(yu)测和虚拟筛(shai)选(xuan)技术，从7000余种小分子化合物中成功找到了一种小分子，可有效抑制FAM171A2蛋白和病理性α-突触(chu)核(he)蛋白结合，并抑制多巴胺(an)能神经元(yuan)对该致病蛋白纤维的摄取。
该项工作发现了首个神经元(yuan)上病理性α-突触(chu)核(he)蛋白关键膜受体FAM171A2。《科学》杂志审稿人指出，识别病理性α-突触(chu)核(he)蛋白聚集体的神经元(yuan)受体是帕金森病研究领域(yu)的“圣(sheng)杯”，它能提供阻断(duan)病理传播并延缓疾病进展的治疗(liao)方法；该研究探讨了一个至关重要且具(ju)有重大意义的科学问题，是一项非常有趣、新颖、重要且具(ju)有转化意义的研究。
帕金森病患(huan)者在出现运动(dong)症状之前十几年，大脑内就已存在α-突触(chu)核(he)蛋白病理，本次研究发现有望在疾病的临床前期、前驱(qu)期和临床期通过靶向抑制原创新靶点FAM171A2以阻断(duan)病理性α-突触(chu)核(he)蛋白传播，延缓帕金森病进展。
研发团队成员在实验室开(kai)展临床研究
此外，开(kai)发靶向FAM171A2新药还可补充目前在临床期改善运动(dong)症状的补充多巴胺(an)水(shui)平的药物治疗(liao)、在临床晚期用脑起搏器的神经调控治疗(liao)手(shou)段，构建更完善的帕金森病标本兼治的治疗(liao)新体系。
在这一成果基础上，郁金泰团队申请了基于干预(yu)FAM171A2治疗(liao)帕金森病的国际专利，并计划(hua)在接下来的几年内，集中力(li)量全面、系统地开(kai)展寻找治疗(liao)帕金森病的小分子药物、抗体以及基因治疗(liao)手(shou)段的临床前研发工作，并进一步将相关成果推向临床试验和临床应用，有望建立全球首个能够有效阻断(duan)帕金森病进展的创新性治疗(liao)手(shou)段。
此次发现的蛋白靶点极具(ju)创新性，在此之前，学界尚未有关于这一蛋白的任何功能性实验研究，因此进一步明(ming)确(que)该蛋白在神经系统的生理和病理功能，还有望给路易体痴呆、多系统萎(wei)缩等其他α-突触(chu)核(he)蛋白疾病，及阿尔茨(ci)海(hai)默病、额颞叶痴呆等其他神经退行(xing)性疾病提供新的治疗(liao)靶点，这也将作为课题组下一步的研究方向。
课题组介(jie)绍，未来他们的目标是深入(ru)研究靶向FAM171A2的策略，力(li)争在治疗(liao)神经系统退行(xing)性疾病中做出里程碑式的贡献。
复旦大学附属华山医(yi)院博士后(hou)吴凯敏为本研究第一作者，复旦大学附属华山医(yi)院郁金泰教授、复旦大学脑科学转化研究院袁鹏教授、中国科学院上海(hai)有机(ji)化学研究所生物与化学交(jiao)叉研究中心刘聪教授为本研究共(gong)同通讯(xun)作者。该研究也受到了复旦大学附属华山医(yi)院王坚教授、崔梅教授，复旦大学李(li)文(wen)生教授、舒友生教授、鲁(lu)伯埙(xun)教授，电(dian)子科技大学乐卫东教授，中国医(yi)科大学李(li)家驿教授，中国科学院深圳先进技术研究院叶克强教授的指导和帮(bang)助。该研究得到了科技创新2030 “脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金、上海(hai)市级(ji)科技重大专项等经费支(zhi)持。