尽管蛇咬伤造成了(le)严重后果，但一个多(duo)世纪(ji)以来，蛇咬伤的治疗方法一直(zhi)未变(bian)，仍然是(shi)从接(jie)种了(le)亚致死量蛇毒的马或其(qi)他(ta)动物身上采集(ji)抗体(ti)。这些抗蛇毒血清(qing)能挽救生命，但也存在一些严重缺陷(xian)。

其(qi)一，它(ta)们价格昂贵(gui)且制作困难，因为生产过程需要饲养大(da)量动物。其(qi)二，质量参差不齐，由于依赖(lai)不完美的免疫系统，产生的效(xiao)果也不稳定，而且抗蛇毒血清(qing)对某些毒素的效(xiao)果往往优于对其(qi)他(ta)毒素，因此只能部分(fen)中和(he)蛇毒这种复杂混合物中最小(xiao)的成分(fen)，对某些蛇类咬伤的治疗效(xiao)果不佳(jia)。它(ta)们还可能在接(jie)受者身上引(yin)发过敏(min)反应(ying)及其(qi)他(ta)不良副作用。而且，由于传统抗蛇毒血清(qing)是(shi)生物制品，对温度非常敏(min)感，储存和(he)运输都需要冷藏，导致成本更高，也更难获得。在蛇咬伤尤为常见的南半球发展中国家的农村地区，这种治疗方法尤其(qi)难以获得。

相(xiang)比(bi)之下，新设计的蛋白质能在更大(da)的温度范围内(nei)保持稳定，有望利(li)用酵母等微生物进行(xing)大(da)规模生产，引(yin)发的副作用可能更少(shao)，而且更容(rong)易进行(xing)微调并保持性能稳定。贾(jia)丁解释说：“这些全新设计的小(xiao)蛋白质具有许多(duo)十分(fen)有趣(qu)的优势，包括热稳定性、制造成本较低，能以抗体(ti)可能无法实现的方式靶向特定物质。”他(ta)还提出，有朝(chao)一日，这类产品也许能通过类似“肾(shen)上腺素笔”的装置(zhi)来给药(yao)，在最需要的地方随时可用。

蛇毒由多(duo)种不同毒素混合而成。巴斯克(ke)斯·托(tuo)雷斯及其(qi)同事将研究工作聚焦于三指毒素(3FTx)，传统抗蛇毒血清(qing)往往难以有效(xiao)对抗这类致命化合物。三指毒素在眼镜蛇科(ke)蛇类的毒液(ye)中尤为显著，该科(ke)蛇类包括眼镜蛇、曼巴蛇和(he)珊瑚蛇。这些毒素(本身就是(shi)蛋白质)会在哺乳动物体(ti)内(nei)大(da)肆破坏。有些是(shi)导致瘫痪的神经毒素，另一些则(ze)会破坏细胞、损伤组织。

科(ke)学家试图找(zhao)出能对抗三种典型目标毒素的解毒蛋白质：一种短链α神经毒素、一种长(chang)链α神经毒素，以及一种细胞毒素。这三种典型毒素都已(yi)得到充分(fen)研究，所以科(ke)学家从一开始就知道它(ta)们的复杂结构。基于此，他(ta)们能确定要使每种毒素失去活性所需阻断的关键结合位点(dian)。他(ta)们将这些信息(xi)输入第一个名为“罗塞塔折叠扩散”的人工智能工具中，这是(shi)一种类似于达尔-E和(he)米德(de)朱(zhu)尼实验(yan)室等推出的图像生成器模型，但它(ta)经过专门训练，能根据设定的标准输出蛋白质结构的模拟(ni)图。在这个案例中，设定的标准就是(shi)毒素结构以及研究人员(yuan)希望阻断的选定结合“热点(dian)”。人工智能提供了(le)数(shu)十种中和(he)蛋白质的建议(以蛋白质构型的详(xiang)细图像形(xing)式呈(cheng)现)，这些蛋白质可能填充那些结合位点(dian)，就像为神秘的锁配制钥匙。

为了(le)更深入了(le)解这些理(li)论上的蛋白质并解析(xi)其(qi)构成，巴斯克(ke)斯·托(tuo)雷斯、贝克(ke)及其(qi)他(ta)论文作者采用了(le)第二种生成式人工智能模型——ProteinMPNN。该模型经过训练，能生成可行(xing)的氨基酸(suan)组合，这些氨基酸(suan)可以折叠在一起，复制扩散模型的输出结果。蛋白质折叠过程极为复杂，通常仅从氨基酸(suan)序列(lie)很(hen)难预测，反之，要知道哪种氨基酸(suan)序列(lie)会形(xing)成何种折叠形(xing)状也颇具挑战。ProteinMPNN加快了(le)这一计算过程。接(jie)下来，研究人员(yuan)使用了(le)第三种预测性人工智能工具“阿尔法折叠2”，独立预测每一种氨基酸(suan)序列(lie)实际会如何折叠，以此对前两个模型的工作进行(xing)双重验(yan)证。在每一步之间，研究人员(yuan)凭借自(zi)身专业(ye)视角，筛除(chu)不理(li)想的结果，将候选范围缩小(xiao)至(zhi)最佳(jia)选项。

研究人员(yuan)将最有潜力的氨基酸(suan)链反向翻译为DNA序列(lie)，然后利(li)用经过改造的细菌大(da)量生产这些蛋白质。他(ta)们在培养皿中用人的肌肉和(he)皮肤细胞对最有希望的候选蛋白质进行(xing)了(le)一系列(lie)实验(yan)，发现这些蛋白质对所有三种重点(dian)研究的毒素均有效(xiao)。这进一步缩小(xiao)了(le)范围，每个类别(bie)只剩下一个最有竞争力的候选者。科(ke)学家在一系列(lie)小(xiao)鼠实验(yan)中对这些候选者逐一进行(xing)了(le)测试。

在最初的测试中，他(ta)们的抗细胞毒素候选蛋白质并未减轻与蛇毒中毒相(xiang)关的皮肤损伤，因此研究人员(yuan)停止了(le)对它(ta)的测试。但另外(wai)两种候选蛋白质被证明效(xiao)果要好得多(duo)。当与目标毒素直(zhi)接(jie)混合并注射到小(xiao)鼠体(ti)内(nei)时，两种抗神经毒素蛋白质都避免了(le)所有小(xiao)鼠死亡(如果不添加这些保护蛋白质，100%的小(xiao)鼠会死亡)。

为了(le)模拟(ni)治疗蛇咬伤的过程，科(ke)学家接(jie)着测试了(le)先给小(xiao)鼠注射一种毒素，之后再(zai)注射候选蛋白质的情况(kuang)。其(qi)中一种蛋白质拯救了(le)接(jie)受注射的所有小(xiao)鼠，即使在注射毒素30分(fen)钟后给药(yao)依然有效(xiao)。另一种蛋白质在毒素注射15分(fen)钟后给药(yao)，能使80%的小(xiao)鼠存活，30分(fen)钟后给药(yao)，存活率(lu)为60%。

巴斯克(ke)斯·托(tuo)雷斯说：“看到这些蛋白质直(zhi)接(jie)在动物身上发挥作用，太令人震惊了(le)。我(wo)们甚至(zhi)无需进行(xing)任何优化。”她说：“第一次(ci)尝试就找(zhao)到有效(xiao)的东西，这太不可思议了(le)。”此外(wai)，得益于人工智能的计算助力，这项研究从提出想法到提交(jiao)发表数(shu)据，仅仅用了(le)大(da)约一年(nian)。“我(wo)觉得这对任何科(ke)学论文而言，都是(shi)创纪(ji)录(lu)的速度。”她说，这充分(fen)展示了(le)机器学习能在多(duo)大(da)程度上加速研究进程。

这些研究成果只是(shi)近期抗蛇毒血清(qing)研究一系列(lie)新进展(比(bi)如贾(jia)丁的合成抗体(ti)，以及重新利(li)用的药(yao)物)中的最新成果。2017年(nian)，世界卫生组织将蛇咬伤列(lie)为“被忽视热带疾病”并将其(qi)作为重点(dian)，呼吁加大(da)投资并提升公共卫生关注度。此后，相(xiang)关研究源(yuan)源(yuan)不断。贾(jia)丁说：“这为我(wo)们解决问题又增(zeng)加了(le)一种工具。(这些蛋白质)将具有抗体(ti)不具备的独特应(ying)用，反之亦(yi)然。”

然而，在全新设计的蛋白质获批用于人体(ti)之前，还有很(hen)长(chang)的路要走。虽然小(xiao)鼠实验(yan)没有显示出任何明显的副作用，但这些蛋白质在人体(ti)内(nei)的作用方式以及它(ta)们是(shi)否真的安全，仍不得而知。巴斯克(ke)斯·托(tuo)雷斯和(he)贾(jia)丁都指出，它(ta)们是(shi)全新的分(fen)子，需要针对脱靶反应(ying)和(he)不良反应(ying)进行(xing)广泛(fan)的筛选与测试。巴斯克(ke)斯·托(tuo)雷斯说：“我(wo)们需要证明这些分(fen)子是(shi)安全的。我(wo)们必须真正了(le)解它(ta)们的作用机制。”任何一种经设计的蛋白质抗蛇毒血清(qing)要进入市场(chang)，都还需要很(hen)多(duo)很(hen)多(duo)年(nian)。

即使真的进入市场(chang)，巴斯克(ke)斯·托(tuo)雷斯及其(qi)同事发现的这些蛋白质也还不够。它(ta)们只能应(ying)对特定蛇毒中的两种特定毒素。巴斯克(ke)斯·托(tuo)雷斯说，可能需要将大(da)约十种精心设计的蛋白质混合在一起，才能中和(he)全部蛇毒。在寻找(zhao)广谱或通用抗蛇毒血清(qing)的道路上，科(ke)学家仍在探索。

尽管如此，利(li)用微生物按需大(da)量生产自(zi)然界中原本不存在的全新蛋白质，这一前景让科(ke)学家兴奋不已(yi)。而且这种兴奋并不局限于抗蛇毒血清(qing)领域。有朝(chao)一日，全新设计的蛋白质或许能为各(ge)类疾病带来替(ti)代性疗法。这些氨基酸(suan)构成的物质介于生物药(yao)(从生物体(ti)中制造或提取)与阿司匹林这类小(xiao)分(fen)子化学合成药(yao)之间。贾(jia)丁说：“你可以想象，这能解决大(da)量用传统方法无法解决的问题。这是(shi)一种全新的策略(lue)，而我(wo)们才刚刚触及皮毛(mao)。”（编译/刘(liu)白云(yun)）

2016年(nian)5月17日，在泰国曼谷(gu)梭(suo)瓦(wa)帕王后纪(ji)念研究所内(nei)设的蛇类博物馆，一名工作人员(yuan)为参观(guan)者演示取蛇毒。（新华社）