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央广网上海2月(yue)21日消息（记者(zhe)沈梅）国(guo)家神(shen)经疾病医学(xue)中心、脑功能与脑疾病全国(guo)重点实(shi)验室、复(fu)旦大学(xue)附属华山医院(yuan)郁金泰团队通过(guo)5年的临床和基础研究获得重大科研突破，在全球首次发现了帕金森病全新治疗靶点FAM171A2，并找到了具有潜在治疗作(zuo)用的小分子化合(he)物。
此次研究发现的全新治疗靶点和开发药物有望(wang)从疾病早(zao)期对帕金森病进(jin)行干(gan)预，延缓疾病进(jin)展，结合(he)现有的对症治疗手段，将会实(shi)现帕金森病病因治疗与症状缓解的双重突破，造福(fu)数(shu)百万患者(zhe)。相关研究成果于2月(yue)21日在线发表(biao)于国(guo)际顶级期刊Science（《科学(xue)》）。
相关研究成果在线发表(biao)于Science （央广网发 受(shou)访者(zhe)供图）
5年钻研迎来全球首次突破
帕金森病是仅次于阿尔茨(ci)海默病的第二常见的神(shen)经退行性疾病，严重影响患者(zhe)日常生活，致残率和死亡率较(jiao)高(gao)。据公开数(shu)据，全球帕金森病患病人数(shu)预计将从2015年的700万左(zuo)右增至2040年的1300万，我国(guo)帕金森病患者(zhe)总数(shu)约占(zhan)全球一半。传统药物和手术治疗都只是针对帕金森病的症状进(jin)行治疗，不能延缓疾病进(jin)展。
既往研究发现，病理性α-突触核蛋白是帕金森病的关键(jian)致病蛋白，在病理条件下，正常的α-突触核蛋白单体(ti)会发生错误折叠，并聚集(ji)在一起形成纤维，破坏神(shen)经元(yuan)的正常功能并导致其(qi)死亡。它(ta)还会像“种子”一样播散，入侵邻(lin)近的正常神(shen)经元(yuan)，从而出现动作(zuo)迟缓、静止性震颤、肌强直(zhi)等运动症状；当(dang)传播到大脑皮层时，会出现记忆力下降等认知障(zhang)碍症状。
郁金泰介绍研究成果 （央广网记者(zhe) 沈梅 摄）
郁金泰团队通过(guo)长(chang)达(da)5年的潜心钻研，明确了病理性α-突触核蛋白在神(shen)经元(yuan)间的传播“导火索”，并发现了抑(yi)制其(qi)传播过(guo)程的候(hou)选(xuan)新药，为(wei)帕金森病治疗提供了新思路(lu)。
研究团队首先从大规模人群(qun)的全基因组关联分析中，发现FAM171A2是帕金森病风险(xian)基因，FAM171A2是一种神(shen)经元(yuan)细胞膜蛋白，但其(qi)功能此前从未被人研究过(guo)。基于帕金森病患者(zhe)临床样本分析，团队发现帕金森病患者(zhe)大脑中FAM171A2蛋白含量增高(gao)，且FAM171A2含量越高(gao)的患者(zhe)，其(qi)脑内(nei)病理性α-突触核蛋白含量也越高(gao)。通过(guo)一系列体(ti)内(nei)外实(shi)验，研究团队进(jin)一步发现，在神(shen)经元(yuan)细胞膜上，FAM171A2像“智能识(shi)别门”一样，可选(xuan)择性地结合(he)病理性α-突触核蛋白，并携带其(qi)进(jin)入到神(shen)经元(yuan)中，诱(you)导神(shen)经元(yuan)内(nei)单体(ti)形式的α-突触核蛋白发生错误折叠，造成神(shen)经元(yuan)死亡和其(qi)在神(shen)经元(yuan)间的传播。随后(hou)，研究团队通过(guo)转基因动物证(zheng)实(shi)，敲除小鼠神(shen)经元(yuan)上FAM171A2，可以有效(xiao)控(kong)制小鼠帕金森样症状的进(jin)展。
人工(gong)智能助力药物研发
基于这一发现，研究团队利用人工(gong)智能的蛋白结构预测和虚拟筛选(xuan)技术，从7000余种小分子化合(he)物中成功找到了一种小分子，可有效(xiao)抑(yi)制FAM171A2蛋白和病理性α-突触核蛋白结合(he)，并抑(yi)制多巴胺能神(shen)经元(yuan)对该致病蛋白纤维的摄取(qu)。
本次研究发现有望(wang)在疾病的临床前期、前驱期和临床期通过(guo)靶向抑(yi)制原创新靶点FAM171A2阻断病理性α-突触核蛋白传播，延缓帕金森病进(jin)展。此外，开发靶向FAM171A2新药还可补充目前在临床期改善运动症状的补充多巴胺水平(ping)的药物治疗、在临床晚期用脑起搏器的神(shen)经调控(kong)治疗手段，构建更完善的帕金森病标本兼治的治疗新体(ti)系。
郁金泰教授团队科研场景 （央广网发 受(shou)访者(zhe)供图）
这不仅将为(wei)数(shu)以百万计的帕金森病患者(zhe)带来福(fu)音，更标志着我国(guo)生物医药领域在帕金森病的“原创靶点发现——机制解析——产品开发”这一全链条自主创新道(dao)路(lu)上实(shi)现了具有里(li)程碑(bei)意义的重大突破。
《科学(xue)》杂志审稿人指出，识(shi)别病理性α-突触核蛋白聚集(ji)体(ti)的神(shen)经元(yuan)受(shou)体(ti)是帕金森病研究领域的“圣杯”，它(ta)能提供阻断病理传播并延缓疾病进(jin)展的治疗方法；该研究探讨了一个(ge)至关重要且具有重大意义的科学(xue)问题，是一项非常有趣(qu)、新颖、重要且具有转化意义的研究。
推进(jin)创新帕金森病治疗手段
在这一成果基础上，郁金泰团队申请了基于干(gan)预FAM171A2治疗帕金森病的国(guo)际专利，并计划在接下来的几年内(nei)，集(ji)中力量全面、系统地开展寻找治疗帕金森病的小分子药物、抗体(ti)以及基因治疗手段的临床前研发工(gong)作(zuo)，并进(jin)一步将相关成果推向临床试验和临床应用，有望(wang)建立全球首个(ge)能够有效(xiao)阻断帕金森病进(jin)展的创新性治疗手段。
此次发现的蛋白靶点极具创新性，在此之(zhi)前，学(xue)界尚未有关于这一蛋白的任何功能性实(shi)验研究，因此进(jin)一步明确该蛋白在神(shen)经系统的生理和病理功能，还有望(wang)给路(lu)易体(ti)痴呆、多系统萎缩(suo)等其(qi)他α-突触核蛋白疾病，及阿尔茨(ci)海默病、额颞(nie)叶痴呆等其(qi)他神(shen)经退行性疾病提供新的治疗靶点，这也将作(zuo)为(wei)课题组下一步的研究方向。课题组未来的目标是深入研究靶向FAM171A2的策略，对标如PD-1治疗癌症等一系列“诺贝尔奖”级的工(gong)作(zuo)，力争在治疗神(shen)经系统退行性疾病中做出里(li)程碑(bei)式的贡献。
据介绍，郁金泰长(chang)期致力于神(shen)经退行性疾病的临床诊疗和科学(xue)研究工(gong)作(zuo)，依托(tuo)复(fu)旦大学(xue)AI4S（AI for Science，人工(gong)智能驱动的科学(xue)研究）助力，以及华山医院(yuan)国(guo)家级中心优(you)势资源，与多学(xue)科团队合(he)作(zuo)构成了一支由神(shen)经临床医生、人工(gong)智能、数(shu)学(xue)、脑科学(xue)等专家组成的多学(xue)科交叉融合(he)创新团队，已在《细胞》等顶级期刊发表(biao)多篇文章(zhang)。
复(fu)旦大学(xue)附属华山医院(yuan)博士后(hou)吴凯敏为(wei)本研究第一作(zuo)者(zhe)，复(fu)旦大学(xue)附属华山医院(yuan)郁金泰、复(fu)旦大学(xue)脑科学(xue)转化研究院(yuan)袁鹏、中国(guo)科学(xue)院(yuan)上海有机化学(xue)研究所生物与化学(xue)交叉研究中心刘聪为(wei)本研究共同通讯作(zuo)者(zhe)。该研究得到科技创新2030 “脑科学(xue)与类脑研究”重大项目、国(guo)家自然科学(xue)基金、上海市(shi)级科技重大专项等经费支持。