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北京时间2月21日凌晨3时许，国际顶级期刊Science（《科学》）在线发表了一项来自中国学者的重磅研究(jiu)。
这是一项由国家神(shen)经疾病医学中心、脑功能与脑疾病全国重点(dian)实验室(shi)、复旦大(da)学附属华山医院郁金泰团队(dui)历时5年开展的临床和基础研究(jiu)，团队(dui)在全球首次发现了帕金森病全新治疗靶点(dian)FAM171A2，并找到了具有潜(qian)在治疗作用的小分子化(hua)合物。
此次研究(jiu)发现的全新治疗靶点(dian)和开发药物有望从疾病早期对帕金森病进行干预，延缓疾病进展。结合现有的对症治疗手段，将会实现帕金森病病因(yin)治疗与症状缓解的双(shuang)重突破(po)，造(zao)福数百(bai)万(wan)患者。
复旦大(da)学附属华山医院郁金泰介绍其团队(dui)历时5年开展的这项临床和基础研究(jiu)。本文图片(pian)均为 华山医院 供图
在这一成(cheng)果基础上，郁金泰团队(dui)申请了基于干预FAM171A2治疗帕金森病的国际专利，并计划在接下来的几年内，集中力量(liang)全面、系统地开展寻找治疗帕金森病的小分子药物、抗体以及基因(yin)治疗手段的临床前研发工作，并进一步将相关成(cheng)果推向临床试验和临床应用，有望建立(li)全球首个能够有效阻断帕金森病进展的创新性(xing)治疗手段。
我国帕金森病患者总数约占全球一半
帕金森病是仅次于阿尔茨海默(mo)病的第二常见的神(shen)经退行性(xing)疾病，严(yan)重影响患者日常生活，致残(can)率和死亡(wang)率较高。全球帕金森病患病人(ren)数预计将从2015年的700万(wan)左右增(zeng)至2040年的1300万(wan)，我国帕金森病患者总数约占全球一半。
既(ji)往研究(jiu)发现，病理性(xing)α-突触核蛋白是帕金森病的关键(jian)致病蛋白，在病理条件下，正常的α-突触核蛋白单体会发生错(cuo)误折叠，并聚集在一起形成(cheng)纤(xian)维，破(po)坏神(shen)经元的正常功能并导致其死亡(wang)。它还会像“种子”一样播散，入侵邻近的正常神(shen)经元，诱导更多脑区α-突触核蛋白聚集和神(shen)经元死亡(wang)。当致病蛋白传播到中脑黑质区域时，可导致多巴胺能神(shen)经元死亡(wang)，从而出现动作迟缓、静止性(xing)震颤、肌强直等(deng)运动症状；当传播到大(da)脑皮层时，会出现记(ji)忆力下降等(deng)认知障碍(ai)症状。
传统药物和手术治疗都只是针对帕金森病的症状进行治疗，不能延缓疾病进展，因(yin)而进一步研究(jiu)帕金森病致病的深层原因(yin)并开展针对性(xing)治疗，成(cheng)为全球相关领域科学家竞相探索的战(zhan)略(lue)高地。
5年潜(qian)心钻研，全球首次发现
郁金泰团队(dui)通过长达5年的潜(qian)心钻研，明确了病理性(xing)α-突触核蛋白在神(shen)经元间的传播“导火索”，并发现了抑制其传播过程的候(hou)选新药，为帕金森病治疗提供了新思(si)路。
研究(jiu)团队(dui)首先从大(da)规模人(ren)群的全基因(yin)组关联分析中，发现FAM171A2是帕金森病风险基因(yin)，FAM171A2是一种神(shen)经元细胞膜蛋白，但(dan)其功能此前从未被人(ren)研究(jiu)过。
郁金泰团队(dui)经过系列研究(jiu)，证(zheng)实了神(shen)经元膜受体FAM171A2蛋白是促(cu)进病理性(xing)α-突触核蛋白传播的关键(jian)，在全球首次揭示了FAM171A2蛋白与α-突触核蛋白的结合机制。基于帕金森病患者临床样本分析，团队(dui)发现帕金森病患者大(da)脑中FAM171A2蛋白含量(liang)增(zeng)高，且FAM171A2含量(liang)越高的患者，其脑内病理性(xing)α-突触核蛋白含量(liang)也越高。
帕金森病病程进展机制及干预手段
紧接着，通过一系列体内外实验，研究(jiu)团队(dui)发现在神(shen)经元细胞膜上，FAM171A2像“智能识别门”一样，可选择性(xing)地结合病理性(xing)α-突触核蛋白，并携带其进入到神(shen)经元中，诱导神(shen)经元内单体形式的α-突触核蛋白发生错(cuo)误折叠，造(zao)成(cheng)神(shen)经元死亡(wang)和其在神(shen)经元间的传播。随后，研究(jiu)团队(dui)通过转基因(yin)动物证(zheng)实，敲除小鼠神(shen)经元上的FAM171A2，可以有效控制小鼠帕金森样症状的进展。
集中力量(liang)全面、系统地开展临床前研发工作
基于这一发现，研究(jiu)团队(dui)利用人(ren)工智能的蛋白结构预测和虚拟筛选技术，从7000余种小分子化(hua)合物中成(cheng)功找到了一种小分子，可有效抑制FAM171A2蛋白和病理性(xing)α-突触核蛋白结合，并抑制多巴胺能神(shen)经元对该致病蛋白纤(xian)维的摄取。
该项工作发现了首个神(shen)经元上病理性(xing)α-突触核蛋白关键(jian)膜受体FAM171A2。《科学》杂志审稿人(ren)指出，识别病理性(xing)α-突触核蛋白聚集体的神(shen)经元受体是帕金森病研究(jiu)领域的“圣杯”，它能提供阻断病理传播并延缓疾病进展的治疗方法；该研究(jiu)探讨了一个至关重要且具有重大(da)意义的科学问题(ti)，是一项非常有趣、新颖、重要且具有转化(hua)意义的研究(jiu)。
帕金森病患者在出现运动症状之(zhi)前十几年，大(da)脑内就已存在α-突触核蛋白病理，本次研究(jiu)发现有望在疾病的临床前期、前驱期和临床期通过靶向抑制原创新靶点(dian)FAM171A2以阻断病理性(xing)α-突触核蛋白传播，延缓帕金森病进展。
研发团队(dui)成(cheng)员在实验室(shi)开展临床研究(jiu)
此外，开发靶向FAM171A2新药还可补充目(mu)前在临床期改善运动症状的补充多巴胺水平的药物治疗、在临床晚期用脑起搏器的神(shen)经调控治疗手段，构建更完善的帕金森病标本兼治的治疗新体系。
在这一成(cheng)果基础上，郁金泰团队(dui)申请了基于干预FAM171A2治疗帕金森病的国际专利，并计划在接下来的几年内，集中力量(liang)全面、系统地开展寻找治疗帕金森病的小分子药物、抗体以及基因(yin)治疗手段的临床前研发工作，并进一步将相关成(cheng)果推向临床试验和临床应用，有望建立(li)全球首个能够有效阻断帕金森病进展的创新性(xing)治疗手段。
此次发现的蛋白靶点(dian)极具创新性(xing)，在此之(zhi)前，学界尚未有关于这一蛋白的任何功能性(xing)实验研究(jiu)，因(yin)此进一步明确该蛋白在神(shen)经系统的生理和病理功能，还有望给路易体痴呆、多系统萎缩等(deng)其他α-突触核蛋白疾病，及阿尔茨海默(mo)病、额颞叶痴呆等(deng)其他神(shen)经退行性(xing)疾病提供新的治疗靶点(dian)，这也将作为课(ke)题(ti)组下一步的研究(jiu)方向。
课(ke)题(ti)组介绍，未来他们的目(mu)标是深入研究(jiu)靶向FAM171A2的策略(lue)，力争在治疗神(shen)经系统退行性(xing)疾病中做出里程碑式的贡献。
复旦大(da)学附属华山医院博士后吴凯敏为本研究(jiu)第一作者，复旦大(da)学附属华山医院郁金泰教授、复旦大(da)学脑科学转化(hua)研究(jiu)院袁鹏教授、中国科学院上海有机化(hua)学研究(jiu)所生物与化(hua)学交叉研究(jiu)中心刘(liu)聪教授为本研究(jiu)共同通讯作者。该研究(jiu)也受到了复旦大(da)学附属华山医院王坚教授、崔梅教授，复旦大(da)学李文生教授、舒友生教授、鲁伯埙教授，电子科技大(da)学乐卫东教授，中国医科大(da)学李家驿教授，中国科学院深圳先进技术研究(jiu)院叶克强教授的指导和帮助。该研究(jiu)得到了科技创新2030 “脑科学与类脑研究(jiu)”重大(da)项目(mu)、国家自然科学基金、上海市级科技重大(da)专项等(deng)经费(fei)支持。