尽管蛇(she)咬伤造成了严重后果，但一个多世纪以来，蛇(she)咬伤的(de)治(zhi)疗方法(fa)一直未变，仍然是从接种了亚致死量蛇(she)毒的(de)马或其他动物身(shen)上采(cai)集抗体(ti)。这些抗蛇(she)毒血清能挽救生命，但也(ye)存在一些严重缺陷。

其一，它们价格昂贵且(qie)制作困(kun)难(nan)，因为生产过程需要饲养大量动物。其二，质量参差不齐，由于依赖不完(wan)美的(de)免疫系统，产生的(de)效果也(ye)不稳定，而且(qie)抗蛇(she)毒血清对某些毒素的(de)效果往往优于对其他毒素，因此只能部分中和蛇(she)毒这种复杂混(hun)合物中最小的(de)成分，对某些蛇(she)类咬伤的(de)治(zhi)疗效果不佳。它们还可能在接受者身(shen)上引发过敏反应及(ji)其他不良(liang)副作用。而且(qie)，由于传统抗蛇(she)毒血清是生物制品，对温度非常敏感，储存和运输都需要冷藏，导致成本(ben)更高，也(ye)更难(nan)获得。在蛇(she)咬伤尤为常见的(de)南(nan)半球发展中国家的(de)农村(cun)地区，这种治(zhi)疗方法(fa)尤其难(nan)以获得。

相比之下，新设计的(de)蛋白质能在更大的(de)温度范围内保持稳定，有望利(li)用酵(jiao)母等微(wei)生物进行(xing)大规模生产，引发的(de)副作用可能更少，而且(qie)更容易进行(xing)微(wei)调并保持性能稳定。贾丁解释说：“这些全(quan)新设计的(de)小蛋白质具(ju)有许多十分有趣的(de)优势，包括热(re)稳定性、制造成本(ben)较低，能以抗体(ti)可能无法(fa)实现的(de)方式靶向特(te)定物质。”他还提出，有朝一日(ri)，这类产品也(ye)许能通过类似(si)“肾上腺素笔”的(de)装置来给药，在最需要的(de)地方随时可用。

蛇(she)毒由多种不同毒素混(hun)合而成。巴斯克斯·托雷斯及(ji)其同事将研(yan)究工(gong)作聚焦于三指毒素(3FTx)，传统抗蛇(she)毒血清往往难(nan)以有效对抗这类致命化合物。三指毒素在眼镜蛇(she)科(ke)蛇(she)类的(de)毒液(ye)中尤为显著，该科(ke)蛇(she)类包括眼镜蛇(she)、曼巴蛇(she)和珊瑚蛇(she)。这些毒素(本(ben)身(shen)就是蛋白质)会在哺乳动物体(ti)内大肆破坏(huai)。有些是导致瘫痪的(de)神经毒素，另一些则会破坏(huai)细胞、损伤组织。

科(ke)学家试图(tu)找出能对抗三种典型(xing)目标毒素的(de)解毒蛋白质：一种短链α神经毒素、一种长链α神经毒素，以及(ji)一种细胞毒素。这三种典型(xing)毒素都已得到充分研(yan)究，所以科(ke)学家从一开始就知道它们的(de)复杂结构。基于此，他们能确定要使每种毒素失(shi)去活(huo)性所需阻断的(de)关(guan)键(jian)结合位(wei)点。他们将这些信(xin)息(xi)输入第一个名(ming)为“罗塞塔折叠扩散”的(de)人工(gong)智能工(gong)具(ju)中，这是一种类似(si)于达尔-E和米德朱(zhu)尼实验(yan)室等推出的(de)图(tu)像生成器(qi)模型(xing)，但它经过专门训练，能根据设定的(de)标准输出蛋白质结构的(de)模拟图(tu)。在这个案例(li)中，设定的(de)标准就是毒素结构以及(ji)研(yan)究人员希望阻断的(de)选定结合“热(re)点”。人工(gong)智能提供了数十种中和蛋白质的(de)建(jian)议(以蛋白质构型(xing)的(de)详细图(tu)像形式呈现)，这些蛋白质可能填充那些结合位(wei)点，就像为神秘(mi)的(de)锁配制钥匙。

为了更深入了解这些理论上的(de)蛋白质并解析其构成，巴斯克斯·托雷斯、贝克及(ji)其他论文(wen)作者采(cai)用了第二种生成式人工(gong)智能模型(xing)——ProteinMPNN。该模型(xing)经过训练，能生成可行(xing)的(de)氨基酸组合，这些氨基酸可以折叠在一起，复制扩散模型(xing)的(de)输出结果。蛋白质折叠过程极为复杂，通常仅从氨基酸序列很难(nan)预测(ce)，反之，要知道哪种氨基酸序列会形成何种折叠形状也(ye)颇具(ju)挑战。ProteinMPNN加快了这一计算过程。接下来，研(yan)究人员使用了第三种预测(ce)性人工(gong)智能工(gong)具(ju)“阿尔法(fa)折叠2”，独立预测(ce)每一种氨基酸序列实际会如何折叠，以此对前两个模型(xing)的(de)工(gong)作进行(xing)双重验(yan)证。在每一步之间，研(yan)究人员凭借自(zi)身(shen)专业视角，筛除不理想(xiang)的(de)结果，将候选范围缩小至最佳选项(xiang)。

研(yan)究人员将最有潜力的(de)氨基酸链反向翻译为DNA序列，然后利(li)用经过改(gai)造的(de)细菌大量生产这些蛋白质。他们在培养皿中用人的(de)肌肉和皮肤细胞对最有希望的(de)候选蛋白质进行(xing)了一系列实验(yan)，发现这些蛋白质对所有三种重点研(yan)究的(de)毒素均有效。这进一步缩小了范围，每个类别只剩下一个最有竞争(zheng)力的(de)候选者。科(ke)学家在一系列小鼠实验(yan)中对这些候选者逐(zhu)一进行(xing)了测(ce)试。

在最初的(de)测(ce)试中，他们的(de)抗细胞毒素候选蛋白质并未减轻与蛇(she)毒中毒相关(guan)的(de)皮肤损伤，因此研(yan)究人员停(ting)止了对它的(de)测(ce)试。但另外两种候选蛋白质被(bei)证明效果要好得多。当与目标毒素直接混(hun)合并注射(she)到小鼠体(ti)内时，两种抗神经毒素蛋白质都避免了所有小鼠死亡(wang)(如果不添加这些保护(hu)蛋白质，100%的(de)小鼠会死亡(wang))。

为了模拟治(zhi)疗蛇(she)咬伤的(de)过程，科(ke)学家接着(zhe)测(ce)试了先(xian)给小鼠注射(she)一种毒素，之后再(zai)注射(she)候选蛋白质的(de)情况。其中一种蛋白质拯救了接受注射(she)的(de)所有小鼠，即使在注射(she)毒素30分钟(zhong)后给药依然有效。另一种蛋白质在毒素注射(she)15分钟(zhong)后给药，能使80%的(de)小鼠存活(huo)，30分钟(zhong)后给药，存活(huo)率为60%。

巴斯克斯·托雷斯说：“看到这些蛋白质直接在动物身(shen)上发挥作用，太令人震惊(jing)了。我们甚至无需进行(xing)任何优化。”她说：“第一次尝试就找到有效的(de)东西，这太不可思议了。”此外，得益于人工(gong)智能的(de)计算助(zhu)力，这项(xiang)研(yan)究从提出想(xiang)法(fa)到提交(jiao)发表数据，仅仅用了大约一年。“我觉得这对任何科(ke)学论文(wen)而言，都是创纪录的(de)速度。”她说，这充分展示了机器(qi)学习能在多大程度上加速研(yan)究进程。

这些研(yan)究成果只是近期(qi)抗蛇(she)毒血清研(yan)究一系列新进展(比如贾丁的(de)合成抗体(ti)，以及(ji)重新利(li)用的(de)药物)中的(de)最新成果。2017年，世界卫生组织将蛇(she)咬伤列为“被(bei)忽视热(re)带疾病”并将其作为重点，呼(hu)吁加大投资(zi)并提升公共卫生关(guan)注度。此后，相关(guan)研(yan)究源源不断。贾丁说：“这为我们解决问题又增加了一种工(gong)具(ju)。(这些蛋白质)将具(ju)有抗体(ti)不具(ju)备(bei)的(de)独特(te)应用，反之亦然。”

然而，在全(quan)新设计的(de)蛋白质获批用于人体(ti)之前，还有很长的(de)路要走。虽然小鼠实验(yan)没有显示出任何明显的(de)副作用，但这些蛋白质在人体(ti)内的(de)作用方式以及(ji)它们是否真的(de)安(an)全(quan)，仍不得而知。巴斯克斯·托雷斯和贾丁都指出，它们是全(quan)新的(de)分子(zi)，需要针对脱靶反应和不良(liang)反应进行(xing)广(guang)泛(fan)的(de)筛选与测(ce)试。巴斯克斯·托雷斯说：“我们需要证明这些分子(zi)是安(an)全(quan)的(de)。我们必须真正了解它们的(de)作用机制。”任何一种经设计的(de)蛋白质抗蛇(she)毒血清要进入市(shi)场，都还需要很多很多年。

即使真的(de)进入市(shi)场，巴斯克斯·托雷斯及(ji)其同事发现的(de)这些蛋白质也(ye)还不够。它们只能应对特(te)定蛇(she)毒中的(de)两种特(te)定毒素。巴斯克斯·托雷斯说，可能需要将大约十种精心设计的(de)蛋白质混(hun)合在一起，才能中和全(quan)部蛇(she)毒。在寻找广(guang)谱或通用抗蛇(she)毒血清的(de)道路上，科(ke)学家仍在探索。

尽管如此，利(li)用微(wei)生物按需大量生产自(zi)然界中原本(ben)不存在的(de)全(quan)新蛋白质，这一前景让科(ke)学家兴(xing)奋不已。而且(qie)这种兴(xing)奋并不局限于抗蛇(she)毒血清领域。有朝一日(ri)，全(quan)新设计的(de)蛋白质或许能为各(ge)类疾病带来替代性疗法(fa)。这些氨基酸构成的(de)物质介(jie)于生物药(从生物体(ti)中制造或提取(qu))与阿司匹林这类小分子(zi)化学合成药之间。贾丁说：“你可以想(xiang)象，这能解决大量用传统方法(fa)无法(fa)解决的(de)问题。这是一种全(quan)新的(de)策略，而我们才刚刚触及(ji)皮毛。”（编译/刘白云）

2016年5月17日(ri)，在泰(tai)国曼谷梭瓦帕王(wang)后纪念研(yan)究所内设的(de)蛇(she)类博物馆，一名(ming)工(gong)作人员为参观者演示取(qu)蛇(she)毒。（新华社）