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近期，复(fu)旦大学(xue)附属华山医院(yuan)郁金泰(tai)团队通过5年的临床和基础研究获得重大科研突破，在(zai)全球首次发现了帕(pa)金森病全新治(zhi)疗靶点FAM171A2。此次研究发现的全新治(zhi)疗靶点和候选(xuan)新药(yao)有望从疾病早期对帕(pa)金森病进行干(gan)预，延缓(huan)疾病进展。相关研究成果(guo)于北京时间2月21日(ri)在(zai)线发表于国(guo)际学(xue)术期刊(kan)Science（《科学(xue)》）。
患(huan)病人数(shu)持续攀升 帕(pa)金森病成世界难题
帕(pa)金森病是仅(jin)次于阿尔茨海默(mo)病的第二常见的神(shen)经退行性疾病，严重影(ying)响患(huan)者日(ri)常生活。全球帕(pa)金森病患(huan)病人数(shu)预计将从2015年的700万(wan)左右(you)增至(zhi)2040年的1300万(wan)，我国(guo)帕(pa)金森病患(huan)者总数(shu)约占全球一半。传统药(yao)物和手术治(zhi)疗都只(zhi)是针对帕(pa)金森病的症状进行治(zhi)疗，不能延缓(huan)疾病进展，因而进一步研究帕(pa)金森病致病的深层(ceng)原因并开展针对性治(zhi)疗，成为全球相关领(ling)域科学(xue)家竞相探索的战略高地。
△帕(pa)金森病病程进展机制及干(gan)预手段
全球首次发现FAM171A2靶点是病理性α-突触核蛋白传播的关键
复(fu)旦大学(xue)附属华山医院(yuan)郁金泰(tai)团队通过长(chang)达5年的潜(qian)心钻研，明确了PD关键致病蛋白——病理性α-突触核蛋白在(zai)神(shen)经元间的传播“导火索”，并发现了抑制其传播过程的候选(xuan)新药(yao)，为帕(pa)金森病治(zhi)疗提供了新思路。
研究团队首先从大规模人群的全基因组关联分析(xi)中，发现FAM171A2是帕(pa)金森病风险基因，FAM171A2是一种神(shen)经元细胞膜蛋白，但其功(gong)能此前从未被人研究过。郁金泰(tai)团队经过系列研究证实了神(shen)经元膜受体FAM171A2蛋白是促进病理性α-突触核蛋白传播的关键，在(zai)全球首次揭示了FAM171A2蛋白与α-突触核蛋白的结(jie)合(he)机制。
基于帕(pa)金森病患(huan)者临床样(yang)本分析(xi)，团队发现帕(pa)金森病患(huan)者大脑中FAM171A2蛋白含量增高，且FAM171A2含量越高的患(huan)者，其脑内病理性α-突触核蛋白含量也越高。紧接着，通过一系列体内外(wai)实验，研究团队发现在(zai)神(shen)经元细胞膜上，FAM171A2像“智能识别门”一样(yang)，可选(xuan)择性地结(jie)合(he)病理性α-突触核蛋白，并携带其进入到(dao)神(shen)经元中，诱导神(shen)经元内单(dan)体形式的α-突触核蛋白发生错(cuo)误折叠，造成神(shen)经元死亡和其在(zai)神(shen)经元间的传播。随后，研究团队通过转(zhuan)基因动物证实，敲除小鼠(shu)神(shen)经元上FAM171A2，可以有效控制小鼠(shu)帕(pa)金森样(yang)症状的进展。
对于此次的研究发现，《科学(xue)》杂志审稿人指出，识别病理性α-突触核蛋白聚集体的神(shen)经元受体是帕(pa)金森病研究领(ling)域的“圣(sheng)杯”，它能提供阻断病理传播并延缓(huan)疾病进展的治(zhi)疗方法；该研究探讨(tao)了一个至(zhi)关重要且具有重大意义的科学(xue)问题，是一项非常有趣、新颖、重要且具有转(zhuan)化意义的研究。
帕(pa)金森病患(huan)者在(zai)出现运动症状之前十几年，大脑内就(jiu)已存在(zai)α-突触核蛋白病理，本次研究发现有望在(zai)疾病的临床前期、前驱期和临床期通过靶向抑制原创新靶点FAM171A2，阻断病理性α-突触核蛋白传播，延缓(huan)帕(pa)金森病进展。此外(wai)，开发靶向FAM171A2新药(yao)还可补充目前在(zai)临床期改善运动症状的补充多巴胺水平的药(yao)物治(zhi)疗、在(zai)临床晚期用脑起搏器的神(shen)经调控治(zhi)疗手段，构建更(geng)完(wan)善的帕(pa)金森病标本兼治(zhi)的治(zhi)疗新体系。
在(zai)这一成果(guo)基础上，郁金泰(tai)团队申请了基于干(gan)预FAM171A2治(zhi)疗帕(pa)金森病的国(guo)际专利(li)，接下来(lai)，将全面、系统地开展寻找治(zhi)疗帕(pa)金森病的小分子药(yao)物、抗(kang)体以及基因治(zhi)疗手段的临床前研发工作，并进一步将相关成果(guo)推向临床试验和临床应用。
（总台央视记者 潘虹旭 吴汶倩）