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央广网上海2月21日(ri)消息（记者沈(shen)梅）国(guo)家(jia)神经疾病医学中心、脑功能与脑疾病全国(guo)重(zhong)点实验室、复旦(dan)大学附属华山医院郁金泰(tai)团队通过5年的临床和基础研究获得重(zhong)大科研突(tu)破，在全球首次发现了(le)帕金森病全新治疗靶点FAM171A2，并找到了(le)具有(you)潜在治疗作用的小分子化(hua)合物(wu)。
此次研究发现的全新治疗靶点和开发药物(wu)有(you)望从疾病早期对帕金森病进行干预，延缓疾病进展，结(jie)合现有(you)的对症治疗手段，将会(hui)实现帕金森病病因治疗与症状缓解的双重(zhong)突(tu)破，造福数(shu)百万患者。相关研究成果于2月21日(ri)在线发表于国(guo)际(ji)顶级期刊Science（《科学》）。
相关研究成果在线发表于Science （央广网发 受访者供图）
5年钻研迎来全球首次突(tu)破
帕金森病是仅次于阿尔(er)茨海默病的第二常见的神经退行性疾病，严重(zhong)影(ying)响患者日(ri)常生(sheng)活，致残率和死亡率较高。据公开数(shu)据，全球帕金森病患病人数(shu)预计将从2015年的700万左右增至2040年的1300万，我国(guo)帕金森病患者总数(shu)约占全球一半。传(chuan)统药物(wu)和手术治疗都只(zhi)是针对帕金森病的症状进行治疗，不能延缓疾病进展。
既(ji)往研究发现，病理性α-突(tu)触核(he)蛋白是帕金森病的关键致病蛋白，在病理条件下，正常的α-突(tu)触核(he)蛋白单体会(hui)发生(sheng)错误折(she)叠，并聚集在一起形成纤维，破坏神经元的正常功能并导致其死亡。它(ta)还会(hui)像“种子”一样播散，入侵邻近的正常神经元，从而出现动作迟缓、静止性震颤、肌强直(zhi)等运动症状；当传(chuan)播到大脑皮层时，会(hui)出现记忆力下降等认(ren)知障(zhang)碍症状。
郁金泰(tai)介绍研究成果 （央广网记者 沈(shen)梅 摄）
郁金泰(tai)团队通过长(chang)达5年的潜心钻研，明确了(le)病理性α-突(tu)触核(he)蛋白在神经元间的传(chuan)播“导火索”，并发现了(le)抑制其传(chuan)播过程的候选新药，为帕金森病治疗提(ti)供了(le)新思路。
研究团队首先从大规模人群的全基因组关联分析中，发现FAM171A2是帕金森病风险基因，FAM171A2是一种神经元细胞膜蛋白，但其功能此前从未被人研究过。基于帕金森病患者临床样本分析，团队发现帕金森病患者大脑中FAM171A2蛋白含量增高，且FAM171A2含量越高的患者，其脑内病理性α-突(tu)触核(he)蛋白含量也越高。通过一系列体内外实验，研究团队进一步发现，在神经元细胞膜上，FAM171A2像“智能识别门(men)”一样，可选择性地结(jie)合病理性α-突(tu)触核(he)蛋白，并携带其进入到神经元中，诱导神经元内单体形式的α-突(tu)触核(he)蛋白发生(sheng)错误折(she)叠，造成神经元死亡和其在神经元间的传(chuan)播。随(sui)后，研究团队通过转(zhuan)基因动物(wu)证实，敲除(chu)小鼠神经元上FAM171A2，可以有(you)效控制小鼠帕金森样症状的进展。
人工智能助力药物(wu)研发
基于这一发现，研究团队利用人工智能的蛋白结(jie)构预测和虚(xu)拟筛选技术，从7000余(yu)种小分子化(hua)合物(wu)中成功找到了(le)一种小分子，可有(you)效抑制FAM171A2蛋白和病理性α-突(tu)触核(he)蛋白结(jie)合，并抑制多(duo)巴胺能神经元对该致病蛋白纤维的摄取。
本次研究发现有(you)望在疾病的临床前期、前驱期和临床期通过靶向(xiang)抑制原创新靶点FAM171A2阻(zu)断病理性α-突(tu)触核(he)蛋白传(chuan)播，延缓帕金森病进展。此外，开发靶向(xiang)FAM171A2新药还可补(bu)充目前在临床期改善运动症状的补(bu)充多(duo)巴胺水(shui)平的药物(wu)治疗、在临床晚期用脑起搏器的神经调控治疗手段，构建(jian)更完善的帕金森病标(biao)本兼治的治疗新体系。
郁金泰(tai)教授团队科研场景 （央广网发 受访者供图）
这不仅将为数(shu)以百万计的帕金森病患者带来福音，更标(biao)志着我国(guo)生(sheng)物(wu)医药领域在帕金森病的“原创靶点发现——机(ji)制解析——产品开发”这一全链条自(zi)主创新道路上实现了(le)具有(you)里程碑意义的重(zhong)大突(tu)破。
《科学》杂志审(shen)稿人指出，识别病理性α-突(tu)触核(he)蛋白聚集体的神经元受体是帕金森病研究领域的“圣杯”，它(ta)能提(ti)供阻(zu)断病理传(chuan)播并延缓疾病进展的治疗方法；该研究探(tan)讨了(le)一个至关重(zhong)要且具有(you)重(zhong)大意义的科学问(wen)题，是一项非常有(you)趣、新颖、重(zhong)要且具有(you)转(zhuan)化(hua)意义的研究。
推进创新帕金森病治疗手段
在这一成果基础上，郁金泰(tai)团队申请了(le)基于干预FAM171A2治疗帕金森病的国(guo)际(ji)专利，并计划在接(jie)下来的几年内，集中力量全面、系统地开展寻找治疗帕金森病的小分子药物(wu)、抗体以及基因治疗手段的临床前研发工作，并进一步将相关成果推向(xiang)临床试验和临床应(ying)用，有(you)望建(jian)立全球首个能够有(you)效阻(zu)断帕金森病进展的创新性治疗手段。
此次发现的蛋白靶点极具创新性，在此之前，学界尚未有(you)关于这一蛋白的任(ren)何功能性实验研究，因此进一步明确该蛋白在神经系统的生(sheng)理和病理功能，还有(you)望给路易(yi)体痴(chi)呆、多(duo)系统萎(wei)缩等其他α-突(tu)触核(he)蛋白疾病，及阿尔(er)茨海默病、额颞(nie)叶痴(chi)呆等其他神经退行性疾病提(ti)供新的治疗靶点，这也将作为课题组下一步的研究方向(xiang)。课题组未来的目标(biao)是深入研究靶向(xiang)FAM171A2的策略，对标(biao)如PD-1治疗癌症等一系列“诺贝尔(er)奖”级的工作，力争在治疗神经系统退行性疾病中做(zuo)出里程碑式的贡献。
据介绍，郁金泰(tai)长(chang)期致力于神经退行性疾病的临床诊(zhen)疗和科学研究工作，依托复旦(dan)大学AI4S（AI for Science，人工智能驱动的科学研究）助力，以及华山医院国(guo)家(jia)级中心优势资源(yuan)，与多(duo)学科团队合作构成了(le)一支由神经临床医生(sheng)、人工智能、数(shu)学、脑科学等专家(jia)组成的多(duo)学科交叉融(rong)合创新团队，已在《细胞》等顶级期刊发表多(duo)篇文章。
复旦(dan)大学附属华山医院博士后吴凯敏为本研究第一作者，复旦(dan)大学附属华山医院郁金泰(tai)、复旦(dan)大学脑科学转(zhuan)化(hua)研究院袁鹏(peng)、中国(guo)科学院上海有(you)机(ji)化(hua)学研究所(suo)生(sheng)物(wu)与化(hua)学交叉研究中心刘聪为本研究共(gong)同通讯作者。该研究得到科技创新2030 “脑科学与类脑研究”重(zhong)大项目、国(guo)家(jia)自(zi)然科学基金、上海市级科技重(zhong)大专项等经费支持。