尽管蛇咬伤造成了严重后果，但一个多世(shi)纪以来，蛇咬伤的治(zhi)疗方法一直(zhi)未变，仍然是从接(jie)种了亚致死量(liang)蛇毒的马或其(qi)他动物身上采集(ji)抗体。这些抗蛇毒血清能挽救生命，但也存在一些严重缺陷。

其(qi)一，它们价格昂贵且制作困难，因为生产过程需要饲养大量(liang)动物。其(qi)二，质量(liang)参差不齐，由于依赖(lai)不完美(mei)的免疫系统，产生的效(xiao)果也不稳定，而且抗蛇毒血清对某(mou)些毒素的效(xiao)果往往优于对其(qi)他毒素，因此只能部分(fen)中和蛇毒这种复杂混合物中最(zui)小的成分(fen)，对某(mou)些蛇类咬伤的治(zhi)疗效(xiao)果不佳。它们还可能在接(jie)受者身上引发过敏反应及其(qi)他不良副作用。而且，由于传统抗蛇毒血清是生物制品，对温度(du)非常敏感，储存和运输(shu)都(dou)需要冷藏，导致成本更高，也更难获得。在蛇咬伤尤为常见(jian)的南(nan)半球发展中国家的农村地区，这种治(zhi)疗方法尤其(qi)难以获得。

相比之下，新(xin)设计的蛋白质能在更大的温度(du)范围内保持稳定，有望利用酵母等微生物进行大规模生产，引发的副作用可能更少，而且更容(rong)易进行微调并保持性能稳定。贾丁解释说：“这些全新(xin)设计的小蛋白质具(ju)有许多十分(fen)有趣的优势，包括热稳定性、制造成本较低，能以抗体可能无法实现的方式靶向特定物质。”他还提出，有朝一日，这类产品也许能通过类似“肾(shen)上腺素笔”的装置来给(gei)药，在最(zui)需要的地方随时(shi)可用。

蛇毒由多种不同毒素混合而成。巴斯(si)克斯(si)·托雷斯(si)及其(qi)同事将研究工作聚焦于三指毒素(3FTx)，传统抗蛇毒血清往往难以有效(xiao)对抗这类致命化合物。三指毒素在眼镜蛇科蛇类的毒液中尤为显著，该科蛇类包括眼镜蛇、曼巴蛇和珊瑚(hu)蛇。这些毒素(本身就是蛋白质)会在哺乳(ru)动物体内大肆破坏。有些是导致瘫痪的神经(jing)毒素，另一些则会破坏细胞、损伤组织。

科学家试图找出能对抗三种典型目标毒素的解毒蛋白质：一种短(duan)链α神经(jing)毒素、一种长链α神经(jing)毒素，以及一种细胞毒素。这三种典型毒素都(dou)已得到充分(fen)研究，所以科学家从一开始就知道它们的复杂结构。基于此，他们能确定要使每种毒素失去活(huo)性所需阻断的关键结合位点。他们将这些信息输(shu)入第一个名为“罗(luo)塞塔折叠扩散”的人(ren)工智能工具(ju)中，这是一种类似于达尔-E和米(mi)德朱(zhu)尼实验室等推(tui)出的图像生成器模型，但它经(jing)过专门训练，能根据设定的标准输(shu)出蛋白质结构的模拟图。在这个案例中，设定的标准就是毒素结构以及研究人(ren)员希望阻断的选定结合“热点”。人(ren)工智能提供了数十种中和蛋白质的建(jian)议(以蛋白质构型的详(xiang)细图像形式呈(cheng)现)，这些蛋白质可能填(tian)充那些结合位点，就像为神秘的锁配制钥匙。

为了更深入了解这些理论上的蛋白质并解析其(qi)构成，巴斯(si)克斯(si)·托雷斯(si)、贝(bei)克及其(qi)他论文作者采用了第二种生成式人(ren)工智能模型——ProteinMPNN。该模型经(jing)过训练，能生成可行的氨基酸组合，这些氨基酸可以折叠在一起，复制扩散模型的输(shu)出结果。蛋白质折叠过程极为复杂，通常仅(jin)从氨基酸序列很难预测，反之，要知道哪种氨基酸序列会形成何(he)种折叠形状也颇具(ju)挑战。ProteinMPNN加快了这一计算过程。接(jie)下来，研究人(ren)员使用了第三种预测性人(ren)工智能工具(ju)“阿尔法折叠2”，独立(li)预测每一种氨基酸序列实际会如何(he)折叠，以此对前(qian)两个模型的工作进行双重验证。在每一步(bu)之间，研究人(ren)员凭借自身专业视角，筛除不理想的结果，将候选范围缩小至最(zui)佳选项。

研究人(ren)员将最(zui)有潜力的氨基酸链反向翻译为DNA序列，然后利用经(jing)过改造的细菌(jun)大量(liang)生产这些蛋白质。他们在培养皿中用人(ren)的肌(ji)肉和皮肤(fu)细胞对最(zui)有希望的候选蛋白质进行了一系列实验，发现这些蛋白质对所有三种重点研究的毒素均(jun)有效(xiao)。这进一步(bu)缩小了范围，每个类别(bie)只剩下一个最(zui)有竞争力的候选者。科学家在一系列小鼠实验中对这些候选者逐一进行了测试。

在最(zui)初的测试中，他们的抗细胞毒素候选蛋白质并未减轻与蛇毒中毒相关的皮肤(fu)损伤，因此研究人(ren)员停止了对它的测试。但另外(wai)两种候选蛋白质被证明效(xiao)果要好得多。当(dang)与目标毒素直(zhi)接(jie)混合并注射到小鼠体内时(shi)，两种抗神经(jing)毒素蛋白质都(dou)避免了所有小鼠死亡(如果不添加这些保护蛋白质，100%的小鼠会死亡)。

为了模拟治(zhi)疗蛇咬伤的过程，科学家接(jie)着测试了先给(gei)小鼠注射一种毒素，之后再注射候选蛋白质的情况(kuang)。其(qi)中一种蛋白质拯救了接(jie)受注射的所有小鼠，即使在注射毒素30分(fen)钟后给(gei)药依然有效(xiao)。另一种蛋白质在毒素注射15分(fen)钟后给(gei)药，能使80%的小鼠存活(huo)，30分(fen)钟后给(gei)药，存活(huo)率为60%。

巴斯(si)克斯(si)·托雷斯(si)说：“看到这些蛋白质直(zhi)接(jie)在动物身上发挥作用，太令人(ren)震惊(jing)了。我(wo)们甚至无需进行任何(he)优化。”她说：“第一次尝试就找到有效(xiao)的东西，这太不可思议了。”此外(wai)，得益于人(ren)工智能的计算助力，这项研究从提出想法到提交(jiao)发表数据，仅(jin)仅(jin)用了大约一年。“我(wo)觉得这对任何(he)科学论文而言(yan)，都(dou)是创纪录的速(su)度(du)。”她说，这充分(fen)展示了机器学习能在多大程度(du)上加速(su)研究进程。

这些研究成果只是近期抗蛇毒血清研究一系列新(xin)进展(比如贾丁的合成抗体，以及重新(xin)利用的药物)中的最(zui)新(xin)成果。2017年，世(shi)界(jie)卫生组织将蛇咬伤列为“被忽视热带疾病”并将其(qi)作为重点，呼吁加大投资并提升公共卫生关注度(du)。此后，相关研究源(yuan)源(yuan)不断。贾丁说：“这为我(wo)们解决问题又增加了一种工具(ju)。(这些蛋白质)将具(ju)有抗体不具(ju)备的独特应用，反之亦然。”

然而，在全新(xin)设计的蛋白质获批(pi)用于人(ren)体之前(qian)，还有很长的路要走。虽然小鼠实验没有显示出任何(he)明显的副作用，但这些蛋白质在人(ren)体内的作用方式以及它们是否真(zhen)的安全，仍不得而知。巴斯(si)克斯(si)·托雷斯(si)和贾丁都(dou)指出，它们是全新(xin)的分(fen)子，需要针对脱(tuo)靶反应和不良反应进行广泛的筛选与测试。巴斯(si)克斯(si)·托雷斯(si)说：“我(wo)们需要证明这些分(fen)子是安全的。我(wo)们必须真(zhen)正了解它们的作用机制。”任何(he)一种经(jing)设计的蛋白质抗蛇毒血清要进入市(shi)场，都(dou)还需要很多很多年。

即使真(zhen)的进入市(shi)场，巴斯(si)克斯(si)·托雷斯(si)及其(qi)同事发现的这些蛋白质也还不够。它们只能应对特定蛇毒中的两种特定毒素。巴斯(si)克斯(si)·托雷斯(si)说，可能需要将大约十种精心设计的蛋白质混合在一起，才能中和全部蛇毒。在寻找广谱或通用抗蛇毒血清的道路上，科学家仍在探索(suo)。

尽管如此，利用微生物按(an)需大量(liang)生产自然界(jie)中原(yuan)本不存在的全新(xin)蛋白质，这一前(qian)景(jing)让科学家兴奋不已。而且这种兴奋并不局限于抗蛇毒血清领域。有朝一日，全新(xin)设计的蛋白质或许能为各类疾病带来替代性疗法。这些氨基酸构成的物质介于生物药(从生物体中制造或提取)与阿司匹林这类小分(fen)子化学合成药之间。贾丁说：“你可以想象，这能解决大量(liang)用传统方法无法解决的问题。这是一种全新(xin)的策略，而我(wo)们才刚(gang)刚(gang)触及皮毛。”（编译/刘白云）

2016年5月17日，在泰国曼谷梭瓦帕王后纪念研究所内设的蛇类博物馆，一名工作人(ren)员为参观者演示取蛇毒。（新(xin)华社）