我国帕金(jin)森(sen)病患者总数约占全球(qiu)一半

帕金(jin)森(sen)病是仅次于阿尔茨海(hai)默病的第二常见的神经退行性疾病，严重影(ying)响患者日常生活，致残(can)率(lu)和死亡率(lu)较高。全球(qiu)帕金(jin)森(sen)病患病人数预计将从2015年的700万左右增至2040年的1300万，我国帕金(jin)森(sen)病患者总数约占全球(qiu)一半。

既往(wang)研究发现，病理性α-突触核蛋白(bai)是帕金(jin)森(sen)病的关键致病蛋白(bai)，在病理条件下，正常的α-突触核蛋白(bai)单体会发生错误折叠，并聚集在一起形成纤维，破坏神经元的正常功能并导致其死亡。它还会像(xiang)“种子”一样播散，入侵邻(lin)近的正常神经元，诱(you)导更多脑区α-突触核蛋白(bai)聚集和神经元死亡。当致病蛋白(bai)传播到中脑黑质区域时，可导致多巴胺能神经元死亡，从而出现动作迟缓、静止性震颤、肌强(qiang)直(zhi)等(deng)运动症状(zhuang)；当传播到大脑皮层时，会出现记忆力下降等(deng)认知障碍(ai)症状(zhuang)。

传统药物和手术治疗都只是针对帕金(jin)森(sen)病的症状(zhuang)进行治疗，不能延缓疾病进展，因而进一步(bu)研究帕金(jin)森(sen)病致病的深层原因并开展针对性治疗，成为全球(qiu)相关领域科(ke)学家(jia)竞相探索的战略高地。

5年潜心钻研，全球(qiu)首次发现

郁金(jin)泰团队通过长达(da)5年的潜心钻研，明确了(le)病理性α-突触核蛋白(bai)在神经元间的传播“导火索”，并发现了(le)抑制其传播过程的候选新药，为帕金(jin)森(sen)病治疗提供了(le)新思路。

研究团队首先从大规模人群的全基因组关联分析中，发现FAM171A2是帕金(jin)森(sen)病风险基因，FAM171A2是一种神经元细胞膜(mo)蛋白(bai)，但其功能此前从未被人研究过。

郁金(jin)泰团队经过系列研究，证实(shi)了(le)神经元膜(mo)受(shou)体FAM171A2蛋白(bai)是促进病理性α-突触核蛋白(bai)传播的关键，在全球(qiu)首次揭示了(le)FAM171A2蛋白(bai)与α-突触核蛋白(bai)的结合机(ji)制。基于帕金(jin)森(sen)病患者临床样本分析，团队发现帕金(jin)森(sen)病患者大脑中FAM171A2蛋白(bai)含量增高，且(qie)FAM171A2含量越高的患者，其脑内病理性α-突触核蛋白(bai)含量也越高。

帕金(jin)森(sen)病病程进展机(ji)制及干预手段

紧(jin)接(jie)着，通过一系列体内外实(shi)验，研究团队发现在神经元细胞膜(mo)上(shang)，FAM171A2像(xiang)“智能识别门”一样，可选择(ze)性地结合病理性α-突触核蛋白(bai)，并携带其进入到神经元中，诱(you)导神经元内单体形式的α-突触核蛋白(bai)发生错误折叠，造成神经元死亡和其在神经元间的传播。随后(hou)，研究团队通过转基因动物证实(shi)，敲除小鼠神经元上(shang)的FAM171A2，可以有效控制小鼠帕金(jin)森(sen)样症状(zhuang)的进展。

集中力量全面、系统地开展临床前研发工作

基于这一发现，研究团队利用人工智能的蛋白(bai)结构预测和虚(xu)拟筛选技(ji)术，从7000余种小分子化合物中成功找到了(le)一种小分子，可有效抑制FAM171A2蛋白(bai)和病理性α-突触核蛋白(bai)结合，并抑制多巴胺能神经元对该(gai)致病蛋白(bai)纤维的摄(she)取。

该(gai)项(xiang)工作发现了(le)首个神经元上(shang)病理性α-突触核蛋白(bai)关键膜(mo)受(shou)体FAM171A2。《科(ke)学》杂志(zhi)审稿人指出，识别病理性α-突触核蛋白(bai)聚集体的神经元受(shou)体是帕金(jin)森(sen)病研究领域的“圣杯”，它能提供阻断(duan)病理传播并延缓疾病进展的治疗方法；该(gai)研究探讨了(le)一个至关重要且(qie)具有重大意义的科(ke)学问题，是一项(xiang)非常有趣、新颖、重要且(qie)具有转化意义的研究。

帕金(jin)森(sen)病患者在出现运动症状(zhuang)之前十几年，大脑内就已(yi)存在α-突触核蛋白(bai)病理，本次研究发现有望在疾病的临床前期(qi)、前驱期(qi)和临床期(qi)通过靶向抑制原创新靶点(dian)FAM171A2以阻断(duan)病理性α-突触核蛋白(bai)传播，延缓帕金(jin)森(sen)病进展。

研发团队成员在实(shi)验室开展临床研究

此外，开发靶向FAM171A2新药还可补充目前在临床期(qi)改善运动症状(zhuang)的补充多巴胺水平的药物治疗、在临床晚期(qi)用脑起搏器(qi)的神经调控治疗手段，构建更完(wan)善的帕金(jin)森(sen)病标(biao)本兼治的治疗新体系。

在这一成果基础上(shang)，郁金(jin)泰团队申请了(le)基于干预FAM171A2治疗帕金(jin)森(sen)病的国际专利，并计划在接(jie)下来的几年内，集中力量全面、系统地开展寻找治疗帕金(jin)森(sen)病的小分子药物、抗体以及基因治疗手段的临床前研发工作，并进一步(bu)将相关成果推向临床试(shi)验和临床应用，有望建立全球(qiu)首个能够有效阻断(duan)帕金(jin)森(sen)病进展的创新性治疗手段。

此次发现的蛋白(bai)靶点(dian)极具创新性，在此之前，学界尚未有关于这一蛋白(bai)的任(ren)何功能性实(shi)验研究，因此进一步(bu)明确该(gai)蛋白(bai)在神经系统的生理和病理功能，还有望给路易体痴呆(dai)、多系统萎缩等(deng)其他α-突触核蛋白(bai)疾病，及阿尔茨海(hai)默病、额颞叶痴呆(dai)等(deng)其他神经退行性疾病提供新的治疗靶点(dian)，这也将作为课题组下一步(bu)的研究方向。

课题组介绍，未来他们的目标(biao)是深入研究靶向FAM171A2的策略，力争在治疗神经系统退行性疾病中做出里程碑式的贡献。

复旦(dan)大学附属华山医院博士后(hou)吴凯敏为本研究第一作者，复旦(dan)大学附属华山医院郁金(jin)泰教授、复旦(dan)大学脑科(ke)学转化研究院袁(yuan)鹏教授、中国科(ke)学院上(shang)海(hai)有机(ji)化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪教授为本研究共同通讯作者。该(gai)研究也受(shou)到了(le)复旦(dan)大学附属华山医院王坚教授、崔梅教授，复旦(dan)大学李文(wen)生教授、舒友生教授、鲁伯埙教授，电子科(ke)技(ji)大学乐卫东教授，中国医科(ke)大学李家(jia)驿教授，中国科(ke)学院深圳先进技(ji)术研究院叶克(ke)强(qiang)教授的指导和帮助。该(gai)研究得到了(le)科(ke)技(ji)创新2030 “脑科(ke)学与类脑研究”重大项(xiang)目、国家(jia)自然科(ke)学基金(jin)、上(shang)海(hai)市(shi)级科(ke)技(ji)重大专项(xiang)等(deng)经费支持。