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北京时间2月21日凌晨3时许(xu)，国际顶级期刊Science（《科(ke)学》）在线发表了一(yi)项来自中(zhong)国学者的重磅研究(jiu)。
这是一(yi)项由国家神经疾(ji)病(bing)医学中(zhong)心、脑功能与脑疾(ji)病(bing)全国重点(dian)实验室、复旦大学附属华山医院郁金泰团队历时5年开展的临(lin)床和基础研究(jiu)，团队在全球首次发现了帕金森病(bing)全新治疗靶点(dian)FAM171A2，并找到了具(ju)有潜在治疗作用的小分子化合物。
此次研究(jiu)发现的全新治疗靶点(dian)和开发药物有望(wang)从疾(ji)病(bing)早期对(dui)帕金森病(bing)进行干预，延缓疾(ji)病(bing)进展。结合现有的对(dui)症治疗手段(duan)，将会实现帕金森病(bing)病(bing)因治疗与症状缓解的双重突(tu)破，造福数百万患者。
复旦大学附属华山医院郁金泰介绍其团队历时5年开展的这项临(lin)床和基础研究(jiu)。本文图片均为 华山医院 供(gong)图
在这一(yi)成果(guo)基础上，郁金泰团队申请了基于干预FAM171A2治疗帕金森病(bing)的国际专(zhuan)利，并计划(hua)在接下来的几年内(nei)，集中(zhong)力(li)量全面(mian)、系统地开展寻找治疗帕金森病(bing)的小分子药物、抗体以及基因治疗手段(duan)的临(lin)床前研发工作，并进一(yi)步将相关成果(guo)推向临(lin)床试验和临(lin)床应用，有望(wang)建立(li)全球首个能够有效(xiao)阻断帕金森病(bing)进展的创新性治疗手段(duan)。
我国帕金森病(bing)患者总数约占全球一(yi)半(ban)
帕金森病(bing)是仅次于阿尔茨海(hai)默病(bing)的第二常(chang)见的神经退(tui)行性疾(ji)病(bing)，严(yan)重影响患者日常(chang)生活，致残率和死亡率较高。全球帕金森病(bing)患病(bing)人数预计将从2015年的700万左右增(zeng)至2040年的1300万，我国帕金森病(bing)患者总数约占全球一(yi)半(ban)。
既往研究(jiu)发现，病(bing)理性α-突(tu)触(chu)核蛋白(bai)是帕金森病(bing)的关键致病(bing)蛋白(bai)，在病(bing)理条件下，正常(chang)的α-突(tu)触(chu)核蛋白(bai)单体会发生错误折叠，并聚集在一(yi)起形成纤(xian)维，破坏神经元的正常(chang)功能并导致其死亡。它还会像“种(zhong)子”一(yi)样播(bo)散，入侵(qin)邻近的正常(chang)神经元，诱导更多脑区α-突(tu)触(chu)核蛋白(bai)聚集和神经元死亡。当致病(bing)蛋白(bai)传播(bo)到中(zhong)脑黑(hei)质区域时，可导致多巴胺能神经元死亡，从而出(chu)现动作迟缓、静(jing)止性震颤、肌强(qiang)直等(deng)运动症状；当传播(bo)到大脑皮(pi)层时，会出(chu)现记忆力(li)下降等(deng)认(ren)知障碍症状。
传统药物和手术治疗都只(zhi)是针对(dui)帕金森病(bing)的症状进行治疗，不能延缓疾(ji)病(bing)进展，因而进一(yi)步研究(jiu)帕金森病(bing)致病(bing)的深层原因并开展针对(dui)性治疗，成为全球相关领(ling)域科(ke)学家竞相探索的战略高地。
5年潜心钻研，全球首次发现
郁金泰团队通(tong)过(guo)长(chang)达5年的潜心钻研，明确(que)了病(bing)理性α-突(tu)触(chu)核蛋白(bai)在神经元间的传播(bo)“导火索”，并发现了抑制其传播(bo)过(guo)程的候选(xuan)新药，为帕金森病(bing)治疗提供(gong)了新思路。
研究(jiu)团队首先从大规模人群的全基因组关联分析中(zhong)，发现FAM171A2是帕金森病(bing)风险基因，FAM171A2是一(yi)种(zhong)神经元细胞膜蛋白(bai)，但其功能此前从未被人研究(jiu)过(guo)。
郁金泰团队经过(guo)系列(lie)研究(jiu)，证实了神经元膜受体FAM171A2蛋白(bai)是促进病(bing)理性α-突(tu)触(chu)核蛋白(bai)传播(bo)的关键，在全球首次揭示了FAM171A2蛋白(bai)与α-突(tu)触(chu)核蛋白(bai)的结合机制。基于帕金森病(bing)患者临(lin)床样本分析，团队发现帕金森病(bing)患者大脑中(zhong)FAM171A2蛋白(bai)含量增(zeng)高，且FAM171A2含量越高的患者，其脑内(nei)病(bing)理性α-突(tu)触(chu)核蛋白(bai)含量也越高。
帕金森病(bing)病(bing)程进展机制及干预手段(duan)
紧接着，通(tong)过(guo)一(yi)系列(lie)体内(nei)外实验，研究(jiu)团队发现在神经元细胞膜上，FAM171A2像“智(zhi)能识别门”一(yi)样，可选(xuan)择性地结合病(bing)理性α-突(tu)触(chu)核蛋白(bai)，并携带其进入到神经元中(zhong)，诱导神经元内(nei)单体形式的α-突(tu)触(chu)核蛋白(bai)发生错误折叠，造成神经元死亡和其在神经元间的传播(bo)。随后，研究(jiu)团队通(tong)过(guo)转(zhuan)基因动物证实，敲除小鼠神经元上的FAM171A2，可以有效(xiao)控(kong)制小鼠帕金森样症状的进展。
集中(zhong)力(li)量全面(mian)、系统地开展临(lin)床前研发工作
基于这一(yi)发现，研究(jiu)团队利用人工智(zhi)能的蛋白(bai)结构预测和虚拟筛选(xuan)技术，从7000余种(zhong)小分子化合物中(zhong)成功找到了一(yi)种(zhong)小分子，可有效(xiao)抑制FAM171A2蛋白(bai)和病(bing)理性α-突(tu)触(chu)核蛋白(bai)结合，并抑制多巴胺能神经元对(dui)该致病(bing)蛋白(bai)纤(xian)维的摄取。
该项工作发现了首个神经元上病(bing)理性α-突(tu)触(chu)核蛋白(bai)关键膜受体FAM171A2。《科(ke)学》杂志(zhi)审稿人指出(chu)，识别病(bing)理性α-突(tu)触(chu)核蛋白(bai)聚集体的神经元受体是帕金森病(bing)研究(jiu)领(ling)域的“圣杯”，它能提供(gong)阻断病(bing)理传播(bo)并延缓疾(ji)病(bing)进展的治疗方法；该研究(jiu)探讨了一(yi)个至关重要且具(ju)有重大意义的科(ke)学问题，是一(yi)项非常(chang)有趣(qu)、新颖、重要且具(ju)有转(zhuan)化意义的研究(jiu)。
帕金森病(bing)患者在出(chu)现运动症状之前十几年，大脑内(nei)就已存(cun)在α-突(tu)触(chu)核蛋白(bai)病(bing)理，本次研究(jiu)发现有望(wang)在疾(ji)病(bing)的临(lin)床前期、前驱期和临(lin)床期通(tong)过(guo)靶向抑制原创新靶点(dian)FAM171A2以阻断病(bing)理性α-突(tu)触(chu)核蛋白(bai)传播(bo)，延缓帕金森病(bing)进展。
研发团队成员在实验室开展临(lin)床研究(jiu)
此外，开发靶向FAM171A2新药还可补充目前在临(lin)床期改善运动症状的补充多巴胺水平的药物治疗、在临(lin)床晚期用脑起搏器的神经调控(kong)治疗手段(duan)，构建更完善的帕金森病(bing)标本兼治的治疗新体系。
在这一(yi)成果(guo)基础上，郁金泰团队申请了基于干预FAM171A2治疗帕金森病(bing)的国际专(zhuan)利，并计划(hua)在接下来的几年内(nei)，集中(zhong)力(li)量全面(mian)、系统地开展寻找治疗帕金森病(bing)的小分子药物、抗体以及基因治疗手段(duan)的临(lin)床前研发工作，并进一(yi)步将相关成果(guo)推向临(lin)床试验和临(lin)床应用，有望(wang)建立(li)全球首个能够有效(xiao)阻断帕金森病(bing)进展的创新性治疗手段(duan)。
此次发现的蛋白(bai)靶点(dian)极具(ju)创新性，在此之前，学界尚未有关于这一(yi)蛋白(bai)的任何功能性实验研究(jiu)，因此进一(yi)步明确(que)该蛋白(bai)在神经系统的生理和病(bing)理功能，还有望(wang)给路易体痴呆、多系统萎缩等(deng)其他(ta)α-突(tu)触(chu)核蛋白(bai)疾(ji)病(bing)，及阿尔茨海(hai)默病(bing)、额颞叶痴呆等(deng)其他(ta)神经退(tui)行性疾(ji)病(bing)提供(gong)新的治疗靶点(dian)，这也将作为课题组下一(yi)步的研究(jiu)方向。
课题组介绍，未来他(ta)们的目标是深入研究(jiu)靶向FAM171A2的策略，力(li)争在治疗神经系统退(tui)行性疾(ji)病(bing)中(zhong)做出(chu)里程碑式的贡献。
复旦大学附属华山医院博士(shi)后吴凯敏为本研究(jiu)第一(yi)作者，复旦大学附属华山医院郁金泰教授、复旦大学脑科(ke)学转(zhuan)化研究(jiu)院袁(yuan)鹏教授、中(zhong)国科(ke)学院上海(hai)有机化学研究(jiu)所生物与化学交叉研究(jiu)中(zhong)心刘聪教授为本研究(jiu)共同(tong)通(tong)讯(xun)作者。该研究(jiu)也受到了复旦大学附属华山医院王坚教授、崔梅教授，复旦大学李(li)文生教授、舒友生教授、鲁伯埙教授，电子科(ke)技大学乐卫东教授，中(zhong)国医科(ke)大学李(li)家驿教授，中(zhong)国科(ke)学院深圳先进技术研究(jiu)院叶克强(qiang)教授的指导和帮助。该研究(jiu)得到了科(ke)技创新2030 “脑科(ke)学与类脑研究(jiu)”重大项目、国家自然科(ke)学基金、上海(hai)市级科(ke)技重大专(zhuan)项等(deng)经费支持(chi)。