我国帕金(jin)森病患(huan)者总数(shu)约占全球一半

帕金(jin)森病是仅次(ci)于阿(a)尔茨海默(mo)病的第二常见的神经退行性疾病，严重影响(xiang)患(huan)者日常生活(huo)，致残率和死亡率较(jiao)高。全球帕金(jin)森病患(huan)病人数(shu)预(yu)计将(jiang)从2015年的700万左右增(zeng)至2040年的1300万，我国帕金(jin)森病患(huan)者总数(shu)约占全球一半。

既(ji)往研(yan)究发现，病理性α-突(tu)触核蛋白是帕金(jin)森病的关键致病蛋白，在病理条件下，正常的α-突(tu)触核蛋白单体(ti)会(hui)发生错误折叠(die)，并聚集在一起(qi)形(xing)成纤维，破坏神经元的正常功能并导致其死亡。它还会(hui)像(xiang)“种(zhong)子”一样(yang)播散，入侵邻近的正常神经元，诱导更多脑区(qu)α-突(tu)触核蛋白聚集和神经元死亡。当致病蛋白传播到中脑黑质区(qu)域(yu)时，可导致多巴胺能神经元死亡，从而出现动作迟缓(huan)、静(jing)止性震颤、肌强直等运动症状；当传播到大脑皮层时，会(hui)出现记(ji)忆力下降等认知障碍症状。

传统药物和手术治疗都(dou)只(zhi)是针对帕金(jin)森病的症状进(jin)行治疗，不能延缓(huan)疾病进(jin)展，因而进(jin)一步研(yan)究帕金(jin)森病致病的深层原因并开展针对性治疗，成为全球相关领域(yu)科学(xue)家竞相探索的战略(lue)高地。

5年潜心钻(zuan)研(yan)，全球首次(ci)发现

郁金(jin)泰团队通过长达5年的潜心钻(zuan)研(yan)，明(ming)确了病理性α-突(tu)触核蛋白在神经元间(jian)的传播“导火(huo)索”，并发现了抑制其传播过程的候选新药，为帕金(jin)森病治疗提供(gong)了新思路。

研(yan)究团队首先从大规模人群的全基因组关联分析中，发现FAM171A2是帕金(jin)森病风险基因，FAM171A2是一种(zhong)神经元细(xi)胞膜(mo)蛋白，但(dan)其功能此前从未被人研(yan)究过。

郁金(jin)泰团队经过系列研(yan)究，证实了神经元膜(mo)受(shou)体(ti)FAM171A2蛋白是促进(jin)病理性α-突(tu)触核蛋白传播的关键，在全球首次(ci)揭示了FAM171A2蛋白与α-突(tu)触核蛋白的结(jie)合机(ji)制。基于帕金(jin)森病患(huan)者临床样(yang)本分析，团队发现帕金(jin)森病患(huan)者大脑中FAM171A2蛋白含量增(zeng)高，且FAM171A2含量越高的患(huan)者，其脑内(nei)病理性α-突(tu)触核蛋白含量也越高。

帕金(jin)森病病程进(jin)展机(ji)制及干预(yu)手段

紧接着，通过一系列体(ti)内(nei)外实验，研(yan)究团队发现在神经元细(xi)胞膜(mo)上，FAM171A2像(xiang)“智能识别门”一样(yang)，可选择性地结(jie)合病理性α-突(tu)触核蛋白，并携带其进(jin)入到神经元中，诱导神经元内(nei)单体(ti)形(xing)式的α-突(tu)触核蛋白发生错误折叠(die)，造成神经元死亡和其在神经元间(jian)的传播。随后，研(yan)究团队通过转基因动物证实，敲(qiao)除小鼠神经元上的FAM171A2，可以有(you)效控制小鼠帕金(jin)森样(yang)症状的进(jin)展。

集中力量全面、系统地开展临床前研(yan)发工作

基于这一发现，研(yan)究团队利(li)用人工智能的蛋白结(jie)构预(yu)测和虚拟筛(shai)选技术，从7000余种(zhong)小分子化(hua)合物中成功找到了一种(zhong)小分子，可有(you)效抑制FAM171A2蛋白和病理性α-突(tu)触核蛋白结(jie)合，并抑制多巴胺能神经元对该(gai)致病蛋白纤维的摄取。

该(gai)项工作发现了首个神经元上病理性α-突(tu)触核蛋白关键膜(mo)受(shou)体(ti)FAM171A2。《科学(xue)》杂(za)志审稿人指出，识别病理性α-突(tu)触核蛋白聚集体(ti)的神经元受(shou)体(ti)是帕金(jin)森病研(yan)究领域(yu)的“圣杯(bei)”，它能提供(gong)阻断病理传播并延缓(huan)疾病进(jin)展的治疗方法；该(gai)研(yan)究探讨了一个至关重要(yao)且具有(you)重大意义的科学(xue)问(wen)题，是一项非常有(you)趣、新颖、重要(yao)且具有(you)转化(hua)意义的研(yan)究。

帕金(jin)森病患(huan)者在出现运动症状之前十几(ji)年，大脑内(nei)就已存(cun)在α-突(tu)触核蛋白病理，本次(ci)研(yan)究发现有(you)望在疾病的临床前期(qi)、前驱期(qi)和临床期(qi)通过靶向抑制原创新靶点FAM171A2以阻断病理性α-突(tu)触核蛋白传播，延缓(huan)帕金(jin)森病进(jin)展。

研(yan)发团队成员在实验室开展临床研(yan)究

此外，开发靶向FAM171A2新药还可补充(chong)目前在临床期(qi)改善运动症状的补充(chong)多巴胺水平的药物治疗、在临床晚期(qi)用脑起(qi)搏器的神经调控治疗手段，构建更完(wan)善的帕金(jin)森病标本兼治的治疗新体(ti)系。

在这一成果(guo)基础上，郁金(jin)泰团队申(shen)请了基于干预(yu)FAM171A2治疗帕金(jin)森病的国际专利(li)，并计划在接下来的几(ji)年内(nei)，集中力量全面、系统地开展寻(xun)找治疗帕金(jin)森病的小分子药物、抗体(ti)以及基因治疗手段的临床前研(yan)发工作，并进(jin)一步将(jiang)相关成果(guo)推向临床试验和临床应用，有(you)望建立全球首个能够有(you)效阻断帕金(jin)森病进(jin)展的创新性治疗手段。

此次(ci)发现的蛋白靶点极具创新性，在此之前，学(xue)界尚未有(you)关于这一蛋白的任何功能性实验研(yan)究，因此进(jin)一步明(ming)确该(gai)蛋白在神经系统的生理和病理功能，还有(you)望给路易体(ti)痴呆(dai)、多系统萎缩等其他α-突(tu)触核蛋白疾病，及阿(a)尔茨海默(mo)病、额颞叶痴呆(dai)等其他神经退行性疾病提供(gong)新的治疗靶点，这也将(jiang)作为课题组下一步的研(yan)究方向。

课题组介绍，未来他们的目标是深入研(yan)究靶向FAM171A2的策略(lue)，力争在治疗神经系统退行性疾病中做出里程碑式的贡(gong)献(xian)。

复旦大学(xue)附属华山医院博士后吴凯敏为本研(yan)究第一作者，复旦大学(xue)附属华山医院郁金(jin)泰教授、复旦大学(xue)脑科学(xue)转化(hua)研(yan)究院袁鹏教授、中国科学(xue)院上海有(you)机(ji)化(hua)学(xue)研(yan)究所生物与化(hua)学(xue)交(jiao)叉研(yan)究中心刘聪教授为本研(yan)究共同通讯作者。该(gai)研(yan)究也受(shou)到了复旦大学(xue)附属华山医院王坚教授、崔梅教授，复旦大学(xue)李文生教授、舒友生教授、鲁伯埙教授，电子科技大学(xue)乐卫东(dong)教授，中国医科大学(xue)李家驿教授，中国科学(xue)院深圳先进(jin)技术研(yan)究院叶克强教授的指导和帮助。该(gai)研(yan)究得(de)到了科技创新2030 “脑科学(xue)与类脑研(yan)究”重大项目、国家自然科学(xue)基金(jin)、上海市级科技重大专项等经费支持。