我国帕(pa)金森(sen)病患者总数约占全球(qiu)一半

帕(pa)金森(sen)病是(shi)仅(jin)次于阿尔茨海默(mo)病的第二常见的神经退(tui)行性疾病，严重影响患者日常生活，致残率和死亡率较高。全球(qiu)帕(pa)金森(sen)病患病人数预计将从2015年的700万左(zuo)右(you)增至2040年的1300万，我国帕(pa)金森(sen)病患者总数约占全球(qiu)一半。

既(ji)往(wang)研(yan)究发现，病理性α-突触核蛋白是(shi)帕(pa)金森(sen)病的关键(jian)致病蛋白，在病理条件下，正常的α-突触核蛋白单体会发生错误折叠，并聚集在一起形成纤维，破坏神经元的正常功能并导致其死亡。它(ta)还会像“种子”一样播(bo)散，入侵邻近的正常神经元，诱导更多脑区α-突触核蛋白聚集和神经元死亡。当致病蛋白传播(bo)到中脑黑(hei)质区域时，可导致多巴胺能神经元死亡，从而出(chu)现动作迟(chi)缓(huan)、静止性震颤、肌(ji)强直等运动症状；当传播(bo)到大脑皮层时，会出(chu)现记忆力下降等认知障碍症状。

传统药物和手(shou)术治疗都(dou)只是(shi)针对帕(pa)金森(sen)病的症状进(jin)行治疗，不能延缓(huan)疾病进(jin)展，因而进(jin)一步研(yan)究帕(pa)金森(sen)病致病的深(shen)层原因并开展针对性治疗，成为全球(qiu)相关领域科学家竞相探索的战略高地。

5年潜心(xin)钻研(yan)，全球(qiu)首次发现

郁金泰团队通过长达5年的潜心(xin)钻研(yan)，明确(que)了病理性α-突触核蛋白在神经元间的传播(bo)“导火索”，并发现了抑制其传播(bo)过程的候选新药，为帕(pa)金森(sen)病治疗提供了新思路。

研(yan)究团队首先从大规模人群的全基因组关联分析中，发现FAM171A2是(shi)帕(pa)金森(sen)病风险基因，FAM171A2是(shi)一种神经元细胞膜蛋白，但(dan)其功能此前从未被人研(yan)究过。

郁金泰团队经过系列研(yan)究，证实了神经元膜受体FAM171A2蛋白是(shi)促进(jin)病理性α-突触核蛋白传播(bo)的关键(jian)，在全球(qiu)首次揭示了FAM171A2蛋白与(yu)α-突触核蛋白的结(jie)合机制。基于帕(pa)金森(sen)病患者临床样本分析，团队发现帕(pa)金森(sen)病患者大脑中FAM171A2蛋白含量增高，且FAM171A2含量越(yue)高的患者，其脑内病理性α-突触核蛋白含量也越(yue)高。

帕(pa)金森(sen)病病程进(jin)展机制及干预手(shou)段

紧(jin)接着，通过一系列体内外实验(yan)，研(yan)究团队发现在神经元细胞膜上，FAM171A2像“智能识别门”一样，可选择性地结(jie)合病理性α-突触核蛋白，并携(xie)带(dai)其进(jin)入到神经元中，诱导神经元内单体形式的α-突触核蛋白发生错误折叠，造成神经元死亡和其在神经元间的传播(bo)。随后(hou)，研(yan)究团队通过转基因动物证实，敲除小鼠神经元上的FAM171A2，可以有效(xiao)控制小鼠帕(pa)金森(sen)样症状的进(jin)展。

集中力量全面(mian)、系统地开展临床前研(yan)发工作

基于这一发现，研(yan)究团队利用人工智能的蛋白结(jie)构预测和虚拟筛(shai)选技(ji)术，从7000余种小分子化合物中成功找到了一种小分子，可有效(xiao)抑制FAM171A2蛋白和病理性α-突触核蛋白结(jie)合，并抑制多巴胺能神经元对该致病蛋白纤维的摄取。

该项(xiang)工作发现了首个(ge)神经元上病理性α-突触核蛋白关键(jian)膜受体FAM171A2。《科学》杂志审稿人指出(chu)，识别病理性α-突触核蛋白聚集体的神经元受体是(shi)帕(pa)金森(sen)病研(yan)究领域的“圣杯”，它(ta)能提供阻断病理传播(bo)并延缓(huan)疾病进(jin)展的治疗方法；该研(yan)究探讨了一个(ge)至关重要且具有重大意义(yi)的科学问题，是(shi)一项(xiang)非常有趣、新颖(ying)、重要且具有转化意义(yi)的研(yan)究。

帕(pa)金森(sen)病患者在出(chu)现运动症状之前十几年，大脑内就已存(cun)在α-突触核蛋白病理，本次研(yan)究发现有望在疾病的临床前期、前驱期和临床期通过靶向抑制原创新靶点FAM171A2以阻断病理性α-突触核蛋白传播(bo)，延缓(huan)帕(pa)金森(sen)病进(jin)展。

研(yan)发团队成员在实验(yan)室开展临床研(yan)究

此外，开发靶向FAM171A2新药还可补充目前在临床期改善运动症状的补充多巴胺水(shui)平的药物治疗、在临床晚期用脑起搏器的神经调控治疗手(shou)段，构建更完善的帕(pa)金森(sen)病标(biao)本兼治的治疗新体系。

在这一成果基础上，郁金泰团队申(shen)请了基于干预FAM171A2治疗帕(pa)金森(sen)病的国际专利，并计划在接下来的几年内，集中力量全面(mian)、系统地开展寻(xun)找治疗帕(pa)金森(sen)病的小分子药物、抗(kang)体以及基因治疗手(shou)段的临床前研(yan)发工作，并进(jin)一步将相关成果推向临床试验(yan)和临床应用，有望建立全球(qiu)首个(ge)能够有效(xiao)阻断帕(pa)金森(sen)病进(jin)展的创新性治疗手(shou)段。

此次发现的蛋白靶点极具创新性，在此之前，学界尚未有关于这一蛋白的任(ren)何功能性实验(yan)研(yan)究，因此进(jin)一步明确(que)该蛋白在神经系统的生理和病理功能，还有望给路易体痴呆、多系统萎缩等其他α-突触核蛋白疾病，及阿尔茨海默(mo)病、额颞叶痴呆等其他神经退(tui)行性疾病提供新的治疗靶点，这也将作为课题组下一步的研(yan)究方向。

课题组介绍，未来他们的目标(biao)是(shi)深(shen)入研(yan)究靶向FAM171A2的策略，力争在治疗神经系统退(tui)行性疾病中做出(chu)里(li)程碑(bei)式的贡献(xian)。

复旦大学附属华山医院博士后(hou)吴凯敏为本研(yan)究第一作者，复旦大学附属华山医院郁金泰教(jiao)授、复旦大学脑科学转化研(yan)究院袁鹏教(jiao)授、中国科学院上海有机化学研(yan)究所生物与(yu)化学交叉(cha)研(yan)究中心(xin)刘聪教(jiao)授为本研(yan)究共同通讯作者。该研(yan)究也受到了复旦大学附属华山医院王坚教(jiao)授、崔梅教(jiao)授，复旦大学李文(wen)生教(jiao)授、舒友生教(jiao)授、鲁(lu)伯埙教(jiao)授，电子科技(ji)大学乐卫东教(jiao)授，中国医科大学李家驿教(jiao)授，中国科学院深(shen)圳先进(jin)技(ji)术研(yan)究院叶克强教(jiao)授的指导和帮助。该研(yan)究得到了科技(ji)创新2030 “脑科学与(yu)类脑研(yan)究”重大项(xiang)目、国家自然(ran)科学基金、上海市级科技(ji)重大专项(xiang)等经费支持。