我(wo)国帕金森病患者总数约占全球(qiu)一(yi)半

帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第(di)二(er)常见的神经退行性疾病，严(yan)重影响患者日常生活，致(zhi)残率和死亡率较高(gao)。全球(qiu)帕金森病患病人数预计将从2015年的700万(wan)左右增至(zhi)2040年的1300万(wan)，我(wo)国帕金森病患者总数约占全球(qiu)一(yi)半。

既往研(yan)究发现(xian)，病理性α-突(tu)触核蛋(dan)白是帕金森病的关键致(zhi)病蛋(dan)白，在病理条件下，正常的α-突(tu)触核蛋(dan)白单(dan)体会发生错误折叠，并聚集在一(yi)起形成纤维，破坏神经元(yuan)的正常功能并导(dao)致(zhi)其死亡。它还会像“种(zhong)子”一(yi)样播散，入侵邻近(jin)的正常神经元(yuan)，诱导(dao)更多脑区α-突(tu)触核蛋(dan)白聚集和神经元(yuan)死亡。当致(zhi)病蛋(dan)白传播到中(zhong)脑黑质(zhi)区域时，可(ke)导(dao)致(zhi)多巴胺能神经元(yuan)死亡，从而(er)出现(xian)动(dong)作迟缓(huan)、静止性震颤、肌强直等运动(dong)症状(zhuang)；当传播到大(da)脑皮层时，会出现(xian)记忆(yi)力(li)下降等认知障(zhang)碍症状(zhuang)。

传统药物和手术治(zhi)疗都(dou)只是针对帕金森病的症状(zhuang)进行治(zhi)疗，不能延缓(huan)疾病进展，因(yin)而(er)进一(yi)步研(yan)究帕金森病致(zhi)病的深(shen)层原(yuan)因(yin)并开展针对性治(zhi)疗，成为全球(qiu)相关领域科学(xue)家竞相探索的战(zhan)略高(gao)地。

5年潜(qian)心钻研(yan)，全球(qiu)首次发现(xian)

郁金泰团队通过长达5年的潜(qian)心钻研(yan)，明确了(le)病理性α-突(tu)触核蛋(dan)白在神经元(yuan)间的传播“导(dao)火索”，并发现(xian)了(le)抑制其传播过程的候选(xuan)新(xin)药，为帕金森病治(zhi)疗提供了(le)新(xin)思路。

研(yan)究团队首先从大(da)规模人群的全基因(yin)组关联分析中(zhong)，发现(xian)FAM171A2是帕金森病风(feng)险基因(yin)，FAM171A2是一(yi)种(zhong)神经元(yuan)细胞膜蛋(dan)白，但其功能此前从未(wei)被(bei)人研(yan)究过。

郁金泰团队经过系列研(yan)究，证实了(le)神经元(yuan)膜受体FAM171A2蛋(dan)白是促进病理性α-突(tu)触核蛋(dan)白传播的关键，在全球(qiu)首次揭(jie)示了(le)FAM171A2蛋(dan)白与α-突(tu)触核蛋(dan)白的结合机制。基于帕金森病患者临床样本分析，团队发现(xian)帕金森病患者大(da)脑中(zhong)FAM171A2蛋(dan)白含量增高(gao)，且FAM171A2含量越高(gao)的患者，其脑内病理性α-突(tu)触核蛋(dan)白含量也越高(gao)。

帕金森病病程进展机制及干预手段

紧接着，通过一(yi)系列体内外实验(yan)，研(yan)究团队发现(xian)在神经元(yuan)细胞膜上(shang)，FAM171A2像“智能识别门”一(yi)样，可(ke)选(xuan)择(ze)性地结合病理性α-突(tu)触核蛋(dan)白，并携带其进入到神经元(yuan)中(zhong)，诱导(dao)神经元(yuan)内单(dan)体形式的α-突(tu)触核蛋(dan)白发生错误折叠，造成神经元(yuan)死亡和其在神经元(yuan)间的传播。随后，研(yan)究团队通过转基因(yin)动(dong)物证实，敲除小鼠神经元(yuan)上(shang)的FAM171A2，可(ke)以有(you)效(xiao)控制小鼠帕金森样症状(zhuang)的进展。

集中(zhong)力(li)量全面、系统地开展临床前研(yan)发工作

基于这一(yi)发现(xian)，研(yan)究团队利用人工智能的蛋(dan)白结构预测和虚拟筛选(xuan)技术，从7000余(yu)种(zhong)小分子化合物中(zhong)成功找(zhao)到了(le)一(yi)种(zhong)小分子，可(ke)有(you)效(xiao)抑制FAM171A2蛋(dan)白和病理性α-突(tu)触核蛋(dan)白结合，并抑制多巴胺能神经元(yuan)对该致(zhi)病蛋(dan)白纤维的摄取。

该项工作发现(xian)了(le)首个神经元(yuan)上(shang)病理性α-突(tu)触核蛋(dan)白关键膜受体FAM171A2。《科学(xue)》杂志审稿人指(zhi)出，识别病理性α-突(tu)触核蛋(dan)白聚集体的神经元(yuan)受体是帕金森病研(yan)究领域的“圣杯”，它能提供阻断病理传播并延缓(huan)疾病进展的治(zhi)疗方(fang)法(fa)；该研(yan)究探讨了(le)一(yi)个至(zhi)关重要且具有(you)重大(da)意义的科学(xue)问题，是一(yi)项非常有(you)趣(qu)、新(xin)颖、重要且具有(you)转化意义的研(yan)究。

帕金森病患者在出现(xian)运动(dong)症状(zhuang)之前十几年，大(da)脑内就已存在α-突(tu)触核蛋(dan)白病理，本次研(yan)究发现(xian)有(you)望在疾病的临床前期、前驱期和临床期通过靶向抑制原(yuan)创新(xin)靶点FAM171A2以阻断病理性α-突(tu)触核蛋(dan)白传播，延缓(huan)帕金森病进展。

研(yan)发团队成员(yuan)在实验(yan)室(shi)开展临床研(yan)究

此外，开发靶向FAM171A2新(xin)药还可(ke)补充目前在临床期改善运动(dong)症状(zhuang)的补充多巴胺水平的药物治(zhi)疗、在临床晚期用脑起搏器的神经调控治(zhi)疗手段，构建更完善的帕金森病标本兼治(zhi)的治(zhi)疗新(xin)体系。

在这一(yi)成果基础上(shang)，郁金泰团队申请了(le)基于干预FAM171A2治(zhi)疗帕金森病的国际专利，并计划在接下来的几年内，集中(zhong)力(li)量全面、系统地开展寻找(zhao)治(zhi)疗帕金森病的小分子药物、抗体以及基因(yin)治(zhi)疗手段的临床前研(yan)发工作，并进一(yi)步将相关成果推向临床试验(yan)和临床应用，有(you)望建立全球(qiu)首个能够(gou)有(you)效(xiao)阻断帕金森病进展的创新(xin)性治(zhi)疗手段。

此次发现(xian)的蛋(dan)白靶点极具创新(xin)性，在此之前，学(xue)界尚(shang)未(wei)有(you)关于这一(yi)蛋(dan)白的任(ren)何功能性实验(yan)研(yan)究，因(yin)此进一(yi)步明确该蛋(dan)白在神经系统的生理和病理功能，还有(you)望给(gei)路易(yi)体痴呆、多系统萎缩等其他α-突(tu)触核蛋(dan)白疾病，及阿尔茨海默病、额颞叶痴呆等其他神经退行性疾病提供新(xin)的治(zhi)疗靶点，这也将作为课(ke)题组下一(yi)步的研(yan)究方(fang)向。

课(ke)题组介绍，未(wei)来他们(men)的目标是深(shen)入研(yan)究靶向FAM171A2的策略，力(li)争在治(zhi)疗神经系统退行性疾病中(zhong)做出里程碑式的贡献(xian)。

复旦大(da)学(xue)附属华山(shan)医院博士(shi)后吴凯敏为本研(yan)究第(di)一(yi)作者，复旦大(da)学(xue)附属华山(shan)医院郁金泰教授、复旦大(da)学(xue)脑科学(xue)转化研(yan)究院袁(yuan)鹏(peng)教授、中(zhong)国科学(xue)院上(shang)海有(you)机化学(xue)研(yan)究所生物与化学(xue)交叉研(yan)究中(zhong)心刘聪(cong)教授为本研(yan)究共同通讯作者。该研(yan)究也受到了(le)复旦大(da)学(xue)附属华山(shan)医院王坚教授、崔梅教授，复旦大(da)学(xue)李文生教授、舒友(you)生教授、鲁伯埙教授，电子科技大(da)学(xue)乐(le)卫(wei)东教授，中(zhong)国医科大(da)学(xue)李家驿教授，中(zhong)国科学(xue)院深(shen)圳先进技术研(yan)究院叶克强教授的指(zhi)导(dao)和帮助。该研(yan)究得到了(le)科技创新(xin)2030 “脑科学(xue)与类脑研(yan)究”重大(da)项目、国家自然科学(xue)基金、上(shang)海市级科技重大(da)专项等经费支(zhi)持。