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普商消费金融申请退款客服电话
2025-02-24 11:53:44
普商消费金融申请退款客服电话

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北京时间(jian)2月21日凌晨(chen)3时许,国(guo)际顶级期刊Science(《科学》)在线发表了一项(xiang)来(lai)自中国(guo)学者(zhe)的重磅研究。

这是一项(xiang)由国(guo)家(jia)神经疾病(bing)医学中心、脑功能与脑疾病(bing)全国(guo)重点(dian)实验室、复旦大学附属华山医院郁金泰团队历时5年开展的临床和基础研究,团队在全球首(shou)次发现了帕金森病(bing)全新(xin)治疗(liao)靶点(dian)FAM171A2,并找到了具有潜在治疗(liao)作用的小分子化合物。

此(ci)次研究发现的全新(xin)治疗(liao)靶点(dian)和开发药物有望从疾病(bing)早期对帕金森病(bing)进行干预(yu),延缓疾病(bing)进展。结合现有的对症(zheng)治疗(liao)手段(duan),将会实现帕金森病(bing)病(bing)因治疗(liao)与症(zheng)状缓解(jie)的双重突破,造福数百万患者(zhe)。

复旦大学附属华山医院郁金泰介绍其团队历时5年开展的这项(xiang)临床和基础研究。本文图片均为 华山医院 供图

在这一成果基础上,郁金泰团队申请了基于干预(yu)FAM171A2治疗(liao)帕金森病(bing)的国(guo)际专利,并计划在接(jie)下(xia)来(lai)的几年内,集中力量全面、系统地开展寻找治疗(liao)帕金森病(bing)的小分子药物、抗体(ti)以及基因治疗(liao)手段(duan)的临床前研发工作,并进一步(bu)将相关(guan)成果推向临床试验和临床应用,有望建立全球首(shou)个能够有效阻断帕金森病(bing)进展的创(chuang)新(xin)性治疗(liao)手段(duan)。

我(wo)国(guo)帕金森病(bing)患者(zhe)总数约占全球一半

帕金森病(bing)是仅次于阿尔茨海默病(bing)的第二常(chang)见的神经退行性疾病(bing),严重影响患者(zhe)日常(chang)生活,致残率和死亡率较高。全球帕金森病(bing)患病(bing)人数预(yu)计将从2015年的700万左右增(zeng)至2040年的1300万,我(wo)国(guo)帕金森病(bing)患者(zhe)总数约占全球一半。

既(ji)往研究发现,病(bing)理性α-突触核蛋白是帕金森病(bing)的关(guan)键致病(bing)蛋白,在病(bing)理条(tiao)件下(xia),正常(chang)的α-突触核蛋白单体(ti)会发生错误折(she)叠,并聚集在一起形成纤维,破坏神经元的正常(chang)功能并导致其死亡。它还会像“种(zhong)子”一样播(bo)散(san),入(ru)侵邻近的正常(chang)神经元,诱导更多脑区α-突触核蛋白聚集和神经元死亡。当致病(bing)蛋白传播(bo)到中脑黑质区域(yu)时,可(ke)导致多巴胺能神经元死亡,从而出现动作迟缓、静止性震颤、肌强直等运动症(zheng)状;当传播(bo)到大脑皮层时,会出现记忆力下(xia)降等认知障碍(ai)症(zheng)状。

传统药物和手术治疗(liao)都只是针对帕金森病(bing)的症(zheng)状进行治疗(liao),不能延缓疾病(bing)进展,因而进一步(bu)研究帕金森病(bing)致病(bing)的深层原(yuan)因并开展针对性治疗(liao),成为全球相关(guan)领域(yu)科学家(jia)竞相探索的战略高地。

5年潜心钻研,全球首(shou)次发现

郁金泰团队通过(guo)长(chang)达5年的潜心钻研,明确了病(bing)理性α-突触核蛋白在神经元间(jian)的传播(bo)“导火索”,并发现了抑制其传播(bo)过(guo)程的候选新(xin)药,为帕金森病(bing)治疗(liao)提供了新(xin)思路。

研究团队首(shou)先从大规(gui)模人群(qun)的全基因组关(guan)联分析中,发现FAM171A2是帕金森病(bing)风险基因,FAM171A2是一种(zhong)神经元细胞膜(mo)蛋白,但其功能此(ci)前从未被人研究过(guo)。

郁金泰团队经过(guo)系列(lie)研究,证(zheng)实了神经元膜(mo)受(shou)体(ti)FAM171A2蛋白是促进病(bing)理性α-突触核蛋白传播(bo)的关(guan)键,在全球首(shou)次揭示了FAM171A2蛋白与α-突触核蛋白的结合机(ji)制。基于帕金森病(bing)患者(zhe)临床样本分析,团队发现帕金森病(bing)患者(zhe)大脑中FAM171A2蛋白含量增(zeng)高,且FAM171A2含量越高的患者(zhe),其脑内病(bing)理性α-突触核蛋白含量也越高。

帕金森病(bing)病(bing)程进展机(ji)制及干预(yu)手段(duan)

紧接(jie)着,通过(guo)一系列(lie)体(ti)内外实验,研究团队发现在神经元细胞膜(mo)上,FAM171A2像“智能识别门”一样,可(ke)选择性地结合病(bing)理性α-突触核蛋白,并携(xie)带其进入(ru)到神经元中,诱导神经元内单体(ti)形式的α-突触核蛋白发生错误折(she)叠,造成神经元死亡和其在神经元间(jian)的传播(bo)。随后,研究团队通过(guo)转基因动物证(zheng)实,敲(qiao)除小鼠神经元上的FAM171A2,可(ke)以有效控(kong)制小鼠帕金森样症(zheng)状的进展。

集中力量全面、系统地开展临床前研发工作

基于这一发现,研究团队利用人工智能的蛋白结构预(yu)测和虚拟(ni)筛选技术,从7000余种(zhong)小分子化合物中成功找到了一种(zhong)小分子,可(ke)有效抑制FAM171A2蛋白和病(bing)理性α-突触核蛋白结合,并抑制多巴胺能神经元对该致病(bing)蛋白纤维的摄(she)取。

该项(xiang)工作发现了首(shou)个神经元上病(bing)理性α-突触核蛋白关(guan)键膜(mo)受(shou)体(ti)FAM171A2。《科学》杂志审稿人指出,识别病(bing)理性α-突触核蛋白聚集体(ti)的神经元受(shou)体(ti)是帕金森病(bing)研究领域(yu)的“圣杯”,它能提供阻断病(bing)理传播(bo)并延缓疾病(bing)进展的治疗(liao)方法;该研究探讨了一个至关(guan)重要且具有重大意义的科学问题,是一项(xiang)非常(chang)有趣(qu)、新(xin)颖、重要且具有转化意义的研究。

帕金森病(bing)患者(zhe)在出现运动症(zheng)状之前十(shi)几年,大脑内就已存在α-突触核蛋白病(bing)理,本次研究发现有望在疾病(bing)的临床前期、前驱期和临床期通过(guo)靶向抑制原(yuan)创(chuang)新(xin)靶点(dian)FAM171A2以阻断病(bing)理性α-突触核蛋白传播(bo),延缓帕金森病(bing)进展。

研发团队成员在实验室开展临床研究

此(ci)外,开发靶向FAM171A2新(xin)药还可(ke)补充目前在临床期改善运动症(zheng)状的补充多巴胺水平的药物治疗(liao)、在临床晚期用脑起搏器的神经调控(kong)治疗(liao)手段(duan),构建更完善的帕金森病(bing)标本兼治的治疗(liao)新(xin)体(ti)系。

在这一成果基础上,郁金泰团队申请了基于干预(yu)FAM171A2治疗(liao)帕金森病(bing)的国(guo)际专利,并计划在接(jie)下(xia)来(lai)的几年内,集中力量全面、系统地开展寻找治疗(liao)帕金森病(bing)的小分子药物、抗体(ti)以及基因治疗(liao)手段(duan)的临床前研发工作,并进一步(bu)将相关(guan)成果推向临床试验和临床应用,有望建立全球首(shou)个能够有效阻断帕金森病(bing)进展的创(chuang)新(xin)性治疗(liao)手段(duan)。

此(ci)次发现的蛋白靶点(dian)极具创(chuang)新(xin)性,在此(ci)之前,学界尚未有关(guan)于这一蛋白的任(ren)何功能性实验研究,因此(ci)进一步(bu)明确该蛋白在神经系统的生理和病(bing)理功能,还有望给路易体(ti)痴呆(dai)、多系统萎(wei)缩等其他α-突触核蛋白疾病(bing),及阿尔茨海默病(bing)、额颞叶痴呆(dai)等其他神经退行性疾病(bing)提供新(xin)的治疗(liao)靶点(dian),这也将作为课题组下(xia)一步(bu)的研究方向。

课题组介绍,未来(lai)他们的目标是深入(ru)研究靶向FAM171A2的策略,力争在治疗(liao)神经系统退行性疾病(bing)中做出里程碑(bei)式的贡献。

复旦大学附属华山医院博士后吴(wu)凯敏为本研究第一作者(zhe),复旦大学附属华山医院郁金泰教授、复旦大学脑科学转化研究院袁鹏(peng)教授、中国(guo)科学院上海有机(ji)化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪教授为本研究共同通讯作者(zhe)。该研究也受(shou)到了复旦大学附属华山医院王坚教授、崔梅教授,复旦大学李文生教授、舒友生教授、鲁伯埙(xun)教授,电子科技大学乐卫(wei)东教授,中国(guo)医科大学李家(jia)驿教授,中国(guo)科学院深圳(chou)先进技术研究院叶克强教授的指导和帮助(zhu)。该研究得到了科技创(chuang)新(xin)2030 “脑科学与类脑研究”重大项(xiang)目、国(guo)家(jia)自然(ran)科学基金、上海市级科技重大专项(xiang)等经费支持。

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