尽管蛇咬伤造成了严重后果，但一个(ge)多世纪以来，蛇咬伤的治疗方法(fa)一直(zhi)未变，仍然(ran)是从接种了亚致死量蛇毒的马或其他动物身(shen)上(shang)采集抗(kang)体。这些抗(kang)蛇毒血清能挽救生命，但也存在一些严重缺陷。

其一，它(ta)们价格昂贵且制作(zuo)困难，因为生产过(guo)程(cheng)需要饲养大量动物。其二，质量参(can)差不齐，由于依赖不完美的免疫系统，产生的效果也不稳定，而(er)且抗(kang)蛇毒血清对某些毒素的效果往往优于对其他毒素，因此只能部分中(zhong)和(he)蛇毒这种复杂混合物中(zhong)最小的成分，对某些蛇类咬伤的治疗效果不佳。它(ta)们还可能在接受者身(shen)上(shang)引发过(guo)敏(min)反应及其他不良(liang)副作(zuo)用。而(er)且，由于传统抗(kang)蛇毒血清是生物制品，对温(wen)度非常敏(min)感，储存和(he)运输都需要冷(leng)藏，导致成本更高，也更难获得。在蛇咬伤尤为常见的南(nan)半球发展中(zhong)国家的农村地区，这种治疗方法(fa)尤其难以获得。

相比(bi)之下，新设计的蛋白(bai)质能在更大的温(wen)度范围(wei)内保持稳定，有(you)望利(li)用酵母等微生物进行大规模生产，引发的副作(zuo)用可能更少，而(er)且更容(rong)易进行微调并保持性能稳定。贾丁解释(shi)说：“这些全新设计的小蛋白(bai)质具有(you)许多十分有(you)趣的优势，包括热稳定性、制造成本较低，能以抗(kang)体可能无法(fa)实现的方式靶向特定物质。”他还提出，有(you)朝一日，这类产品也许能通过(guo)类似“肾上(shang)腺素笔”的装(zhuang)置来给药，在最需要的地方随时可用。

蛇毒由多种不同毒素混合而(er)成。巴(ba)斯克斯·托雷斯及其同事将研究工作(zuo)聚焦于三指毒素(3FTx)，传统抗(kang)蛇毒血清往往难以有(you)效对抗(kang)这类致命化合物。三指毒素在眼镜蛇科蛇类的毒液中(zhong)尤为显著，该科蛇类包括眼镜蛇、曼巴(ba)蛇和(he)珊瑚蛇。这些毒素(本身(shen)就是蛋白(bai)质)会在哺乳动物体内大肆破坏。有(you)些是导致瘫痪的神(shen)经毒素，另一些则会破坏细胞、损伤组织。

科学家试图找出能对抗(kang)三种典型目标毒素的解毒蛋白(bai)质：一种短链α神(shen)经毒素、一种长链α神(shen)经毒素，以及一种细胞毒素。这三种典型毒素都已(yi)得到充分研究，所以科学家从一开始就知道(dao)它(ta)们的复杂结构。基于此，他们能确(que)定要使每种毒素失去活性所需阻(zu)断的关键结合位点。他们将这些信息输入第一个(ge)名为“罗塞塔折叠扩散”的人工智能工具中(zhong)，这是一种类似于达尔-E和(he)米德朱尼实验室等推出的图像生成器(qi)模型，但它(ta)经过(guo)专门训练，能根据设定的标准输出蛋白(bai)质结构的模拟图。在这个(ge)案例中(zhong)，设定的标准就是毒素结构以及研究人员希望阻(zu)断的选定结合“热点”。人工智能提供了数十种中(zhong)和(he)蛋白(bai)质的建议(以蛋白(bai)质构型的详细图像形式呈现)，这些蛋白(bai)质可能填充那(na)些结合位点，就像为神(shen)秘的锁配(pei)制钥匙。

为了更深入了解这些理论上(shang)的蛋白(bai)质并解析其构成，巴(ba)斯克斯·托雷斯、贝克及其他论文作(zuo)者采用了第二种生成式人工智能模型——ProteinMPNN。该模型经过(guo)训练，能生成可行的氨基酸(suan)组合，这些氨基酸(suan)可以折叠在一起，复制扩散模型的输出结果。蛋白(bai)质折叠过(guo)程(cheng)极为复杂，通常仅从氨基酸(suan)序列很难预测，反之，要知道(dao)哪种氨基酸(suan)序列会形成何种折叠形状也颇具挑战。ProteinMPNN加快了这一计算过(guo)程(cheng)。接下来，研究人员使用了第三种预测性人工智能工具“阿尔法(fa)折叠2”，独立预测每一种氨基酸(suan)序列实际会如何折叠，以此对前两个(ge)模型的工作(zuo)进行双重验证。在每一步之间，研究人员凭借自身(shen)专业视角，筛除不理想的结果，将候选范围(wei)缩小至最佳选项(xiang)。

研究人员将最有(you)潜(qian)力的氨基酸(suan)链反向翻译(yi)为DNA序列，然(ran)后利(li)用经过(guo)改造的细菌大量生产这些蛋白(bai)质。他们在培养皿(min)中(zhong)用人的肌肉和(he)皮(pi)肤细胞对最有(you)希望的候选蛋白(bai)质进行了一系列实验，发现这些蛋白(bai)质对所有(you)三种重点研究的毒素均有(you)效。这进一步缩小了范围(wei)，每个(ge)类别只剩下一个(ge)最有(you)竞争力的候选者。科学家在一系列小鼠实验中(zhong)对这些候选者逐一进行了测试。

在最初的测试中(zhong)，他们的抗(kang)细胞毒素候选蛋白(bai)质并未减轻与蛇毒中(zhong)毒相关的皮(pi)肤损伤，因此研究人员停止(zhi)了对它(ta)的测试。但另外两种候选蛋白(bai)质被证明效果要好得多。当与目标毒素直(zhi)接混合并注射到小鼠体内时，两种抗(kang)神(shen)经毒素蛋白(bai)质都避免了所有(you)小鼠死亡(如果不添加这些保护蛋白(bai)质，100%的小鼠会死亡)。

为了模拟治疗蛇咬伤的过(guo)程(cheng)，科学家接着测试了先(xian)给小鼠注射一种毒素，之后再注射候选蛋白(bai)质的情况(kuang)。其中(zhong)一种蛋白(bai)质拯救了接受注射的所有(you)小鼠，即使在注射毒素30分钟后给药依然(ran)有(you)效。另一种蛋白(bai)质在毒素注射15分钟后给药，能使80%的小鼠存活，30分钟后给药，存活率为60%。

巴(ba)斯克斯·托雷斯说：“看到这些蛋白(bai)质直(zhi)接在动物身(shen)上(shang)发挥作(zuo)用，太令人震惊了。我们甚至无需进行任何优化。”她说：“第一次尝试就找到有(you)效的东(dong)西，这太不可思议了。”此外，得益于人工智能的计算助力，这项(xiang)研究从提出想法(fa)到提交(jiao)发表数据，仅仅用了大约一年。“我觉得这对任何科学论文而(er)言，都是创纪录的速度。”她说，这充分展示了机器(qi)学习能在多大程(cheng)度上(shang)加速研究进程(cheng)。

这些研究成果只是近期抗(kang)蛇毒血清研究一系列新进展(比(bi)如贾丁的合成抗(kang)体，以及重新利(li)用的药物)中(zhong)的最新成果。2017年，世界(jie)卫(wei)生组织将蛇咬伤列为“被忽视热带疾病”并将其作(zuo)为重点，呼吁加大投资并提升公共卫(wei)生关注度。此后，相关研究源(yuan)源(yuan)不断。贾丁说：“这为我们解决问题又增加了一种工具。(这些蛋白(bai)质)将具有(you)抗(kang)体不具备(bei)的独特应用，反之亦然(ran)。”

然(ran)而(er)，在全新设计的蛋白(bai)质获批用于人体之前，还有(you)很长的路要走。虽然(ran)小鼠实验没有(you)显示出任何明显的副作(zuo)用，但这些蛋白(bai)质在人体内的作(zuo)用方式以及它(ta)们是否真(zhen)的安全，仍不得而(er)知。巴(ba)斯克斯·托雷斯和(he)贾丁都指出，它(ta)们是全新的分子，需要针(zhen)对脱(tuo)靶反应和(he)不良(liang)反应进行广泛的筛选与测试。巴(ba)斯克斯·托雷斯说：“我们需要证明这些分子是安全的。我们必须真(zhen)正了解它(ta)们的作(zuo)用机制。”任何一种经设计的蛋白(bai)质抗(kang)蛇毒血清要进入市场，都还需要很多很多年。

即使真(zhen)的进入市场，巴(ba)斯克斯·托雷斯及其同事发现的这些蛋白(bai)质也还不够。它(ta)们只能应对特定蛇毒中(zhong)的两种特定毒素。巴(ba)斯克斯·托雷斯说，可能需要将大约十种精心设计的蛋白(bai)质混合在一起，才能中(zhong)和(he)全部蛇毒。在寻找广谱或通用抗(kang)蛇毒血清的道(dao)路上(shang)，科学家仍在探索。

尽管如此，利(li)用微生物按需大量生产自然(ran)界(jie)中(zhong)原本不存在的全新蛋白(bai)质，这一前景让科学家兴奋不已(yi)。而(er)且这种兴奋并不局限于抗(kang)蛇毒血清领域。有(you)朝一日，全新设计的蛋白(bai)质或许能为各(ge)类疾病带来替代性疗法(fa)。这些氨基酸(suan)构成的物质介于生物药(从生物体中(zhong)制造或提取)与阿司匹林这类小分子化学合成药之间。贾丁说：“你可以想象，这能解决大量用传统方法(fa)无法(fa)解决的问题。这是一种全新的策略，而(er)我们才刚刚触及皮(pi)毛。”（编译(yi)/刘白(bai)云）

2016年5月17日，在泰国曼谷梭(suo)瓦帕王(wang)后纪念研究所内设的蛇类博物馆，一名工作(zuo)人员为参(can)观(guan)者演示取蛇毒。（新华社）