我国帕金(jin)森病患者总(zong)数约占全球(qiu)一半

帕金(jin)森病是仅次于阿尔茨海默病的第二(er)常见的神经退行(xing)性疾病，严重影响患者日常生活，致残率和死亡率较高。全球(qiu)帕金(jin)森病患病人数预计(ji)将从2015年的700万左右增至2040年的1300万，我国帕金(jin)森病患者总(zong)数约占全球(qiu)一半。

既往研究发现，病理性α-突触核蛋白是帕金(jin)森病的关键致病蛋白，在病理条件下(xia)，正常的α-突触核蛋白单体会发生错误折叠，并聚集在一起形成纤维(wei)，破坏神经元的正常功能并导致其死亡。它还会像“种子”一样播散，入侵邻近的正常神经元，诱(you)导更多脑区α-突触核蛋白聚集和神经元死亡。当致病蛋白传播到中脑黑质区域时，可导致多巴胺能神经元死亡，从而(er)出现动作迟缓、静(jing)止性震(zhen)颤、肌强直等运动症(zheng)状；当传播到大脑皮层时，会出现记(ji)忆力下(xia)降等认知(zhi)障碍症(zheng)状。

传统药物和手术治疗都只是针(zhen)对帕金(jin)森病的症(zheng)状进行(xing)治疗，不能延缓疾病进展，因而(er)进一步研究帕金(jin)森病致病的深层原(yuan)因并开展针(zhen)对性治疗，成为全球(qiu)相关领域科学家竞相探索的战略高地。

5年潜(qian)心(xin)钻研，全球(qiu)首次发现

郁金(jin)泰团队通过长达5年的潜(qian)心(xin)钻研，明确了病理性α-突触核蛋白在神经元间的传播“导火索”，并发现了抑制其传播过程的候选新药，为帕金(jin)森病治疗提供了新思路。

研究团队首先从大规模人群的全基因组关联分析中，发现FAM171A2是帕金(jin)森病风险基因，FAM171A2是一种神经元细胞膜(mo)蛋白，但其功能此(ci)前从未被人研究过。

郁金(jin)泰团队经过系列研究，证实了神经元膜(mo)受(shou)体FAM171A2蛋白是促进病理性α-突触核蛋白传播的关键，在全球(qiu)首次揭示了FAM171A2蛋白与α-突触核蛋白的结合机(ji)制。基于帕金(jin)森病患者临床样本(ben)分析，团队发现帕金(jin)森病患者大脑中FAM171A2蛋白含量增高，且FAM171A2含量越高的患者，其脑内病理性α-突触核蛋白含量也越高。

帕金(jin)森病病程进展机(ji)制及干预手段

紧接着，通过一系列体内外实验，研究团队发现在神经元细胞膜(mo)上，FAM171A2像“智能识别(bie)门(men)”一样，可选择性地结合病理性α-突触核蛋白，并携带其进入到神经元中，诱(you)导神经元内单体形式的α-突触核蛋白发生错误折叠，造成神经元死亡和其在神经元间的传播。随(sui)后，研究团队通过转(zhuan)基因动物证实，敲除小鼠神经元上的FAM171A2，可以(yi)有效控制小鼠帕金(jin)森样症(zheng)状的进展。

集中力量全面、系统地开展临床前研发工作

基于这一发现，研究团队利(li)用人工智能的蛋白结构预测(ce)和虚拟筛选技术，从7000余种小分子化合物中成功找到了一种小分子，可有效抑制FAM171A2蛋白和病理性α-突触核蛋白结合，并抑制多巴胺能神经元对该致病蛋白纤维(wei)的摄取。

该项工作发现了首个神经元上病理性α-突触核蛋白关键膜(mo)受(shou)体FAM171A2。《科学》杂(za)志审稿(gao)人指出，识别(bie)病理性α-突触核蛋白聚集体的神经元受(shou)体是帕金(jin)森病研究领域的“圣杯”，它能提供阻断病理传播并延缓疾病进展的治疗方法；该研究探讨(tao)了一个至关重要且具有重大意义的科学问题，是一项非常有趣、新颖、重要且具有转(zhuan)化意义的研究。

帕金(jin)森病患者在出现运动症(zheng)状之前十几年，大脑内就已存(cun)在α-突触核蛋白病理，本(ben)次研究发现有望在疾病的临床前期(qi)、前驱期(qi)和临床期(qi)通过靶(ba)向抑制原(yuan)创新靶(ba)点FAM171A2以(yi)阻断病理性α-突触核蛋白传播，延缓帕金(jin)森病进展。

研发团队成员在实验室开展临床研究

此(ci)外，开发靶(ba)向FAM171A2新药还可补充目前在临床期(qi)改善运动症(zheng)状的补充多巴胺水平(ping)的药物治疗、在临床晚期(qi)用脑起搏器的神经调控治疗手段，构建更完善的帕金(jin)森病标本(ben)兼治的治疗新体系。

在这一成果基础上，郁金(jin)泰团队申(shen)请了基于干预FAM171A2治疗帕金(jin)森病的国际专(zhuan)利(li)，并计(ji)划在接下(xia)来的几年内，集中力量全面、系统地开展寻找治疗帕金(jin)森病的小分子药物、抗体以(yi)及基因治疗手段的临床前研发工作，并进一步将相关成果推向临床试验和临床应用，有望建立全球(qiu)首个能够有效阻断帕金(jin)森病进展的创新性治疗手段。

此(ci)次发现的蛋白靶(ba)点极具创新性，在此(ci)之前，学界(jie)尚未有关于这一蛋白的任(ren)何功能性实验研究，因此(ci)进一步明确该蛋白在神经系统的生理和病理功能，还有望给路易体痴呆、多系统萎缩等其他α-突触核蛋白疾病，及阿尔茨海默病、额颞叶痴呆等其他神经退行(xing)性疾病提供新的治疗靶(ba)点，这也将作为课(ke)题组下(xia)一步的研究方向。

课(ke)题组介(jie)绍，未来他们的目标是深入研究靶(ba)向FAM171A2的策略，力争在治疗神经系统退行(xing)性疾病中做(zuo)出里程碑式的贡(gong)献。

复旦大学附属华山医院博士后吴凯敏为本(ben)研究第一作者，复旦大学附属华山医院郁金(jin)泰教授、复旦大学脑科学转(zhuan)化研究院袁鹏教授、中国科学院上海有机(ji)化学研究所(suo)生物与化学交叉(cha)研究中心(xin)刘聪教授为本(ben)研究共同通讯作者。该研究也受(shou)到了复旦大学附属华山医院王坚教授、崔梅教授，复旦大学李文生教授、舒友生教授、鲁伯埙教授，电子科技大学乐卫东教授，中国医科大学李家驿教授，中国科学院深圳先进技术研究院叶克(ke)强教授的指导和帮助。该研究得到了科技创新2030 “脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然(ran)科学基金(jin)、上海市级(ji)科技重大专(zhuan)项等经费支(zhi)持。