我国帕(pa)金(jin)森病患者总数约占全球一半

帕(pa)金(jin)森病是仅次(ci)于阿尔茨海默病的第二常见的神经退行性疾病，严重(zhong)影响患者日常生活，致残率和死亡(wang)率较高。全球帕(pa)金(jin)森病患病人数预计将从2015年的700万左(zuo)右增至2040年的1300万，我国帕(pa)金(jin)森病患者总数约占全球一半。

既往(wang)研(yan)究发(fa)现，病理性α-突触核蛋白是帕(pa)金(jin)森病的关键致病蛋白，在病理条件下，正常的α-突触核蛋白单体会发(fa)生错误折叠，并聚集在一起(qi)形(xing)成纤维，破坏(huai)神经元的正常功能并导致其(qi)死亡(wang)。它还会像“种子”一样播散，入侵邻近的正常神经元，诱导更多脑区α-突触核蛋白聚集和神经元死亡(wang)。当致病蛋白传播到中(zhong)脑黑质区域时，可导致多巴(ba)胺能神经元死亡(wang)，从而出现动作迟缓、静止性震颤、肌强(qiang)直等运动症状；当传播到大脑皮层(ceng)时，会出现记忆力下降等认知障(zhang)碍症状。

传统药物和手(shou)术治疗都只(zhi)是针对帕(pa)金(jin)森病的症状进(jin)行治疗，不能延缓疾病进(jin)展，因而进(jin)一步(bu)研(yan)究帕(pa)金(jin)森病致病的深层(ceng)原因并开展针对性治疗，成为全球相关领域科(ke)学家(jia)竞相探索的战略高地。

5年潜心钻研(yan)，全球首次(ci)发(fa)现

郁(yu)金(jin)泰团队通过长达5年的潜心钻研(yan)，明确了病理性α-突触核蛋白在神经元间的传播“导火索”，并发(fa)现了抑制其(qi)传播过程的候选新(xin)药，为帕(pa)金(jin)森病治疗提供(gong)了新(xin)思路。

研(yan)究团队首先(xian)从大规模人群的全基因组关联分析中(zhong)，发(fa)现FAM171A2是帕(pa)金(jin)森病风险基因，FAM171A2是一种神经元细(xi)胞膜蛋白，但其(qi)功能此前从未被人研(yan)究过。

郁(yu)金(jin)泰团队经过系列研(yan)究，证实了神经元膜受体FAM171A2蛋白是促进(jin)病理性α-突触核蛋白传播的关键，在全球首次(ci)揭示了FAM171A2蛋白与(yu)α-突触核蛋白的结合(he)机(ji)制。基于帕(pa)金(jin)森病患者临床样本(ben)分析，团队发(fa)现帕(pa)金(jin)森病患者大脑中(zhong)FAM171A2蛋白含量增高，且FAM171A2含量越高的患者，其(qi)脑内病理性α-突触核蛋白含量也越高。

帕(pa)金(jin)森病病程进(jin)展机(ji)制及干预手(shou)段

紧接着，通过一系列体内外实验，研(yan)究团队发(fa)现在神经元细(xi)胞膜上，FAM171A2像“智能识(shi)别门”一样，可选择性地结合(he)病理性α-突触核蛋白，并携带其(qi)进(jin)入到神经元中(zhong)，诱导神经元内单体形(xing)式的α-突触核蛋白发(fa)生错误折叠，造成神经元死亡(wang)和其(qi)在神经元间的传播。随后，研(yan)究团队通过转基因动物证实，敲除小鼠神经元上的FAM171A2，可以有效(xiao)控制小鼠帕(pa)金(jin)森样症状的进(jin)展。

集中(zhong)力量全面、系统地开展临床前研(yan)发(fa)工作

基于这一发(fa)现，研(yan)究团队利用人工智能的蛋白结构预测和虚拟(ni)筛选技术，从7000余种小分子化合(he)物中(zhong)成功找到了一种小分子，可有效(xiao)抑制FAM171A2蛋白和病理性α-突触核蛋白结合(he)，并抑制多巴(ba)胺能神经元对该致病蛋白纤维的摄取。

该项工作发(fa)现了首个神经元上病理性α-突触核蛋白关键膜受体FAM171A2。《科(ke)学》杂志审稿人指出，识(shi)别病理性α-突触核蛋白聚集体的神经元受体是帕(pa)金(jin)森病研(yan)究领域的“圣杯”，它能提供(gong)阻断病理传播并延缓疾病进(jin)展的治疗方法；该研(yan)究探讨了一个至关重(zhong)要且具有重(zhong)大意义的科(ke)学问题，是一项非常有趣、新(xin)颖、重(zhong)要且具有转化意义的研(yan)究。

帕(pa)金(jin)森病患者在出现运动症状之前十几年，大脑内就已存在α-突触核蛋白病理，本(ben)次(ci)研(yan)究发(fa)现有望在疾病的临床前期、前驱期和临床期通过靶向抑制原创新(xin)靶点FAM171A2以阻断病理性α-突触核蛋白传播，延缓帕(pa)金(jin)森病进(jin)展。

研(yan)发(fa)团队成员在实验室(shi)开展临床研(yan)究

此外，开发(fa)靶向FAM171A2新(xin)药还可补充(chong)目前在临床期改善运动症状的补充(chong)多巴(ba)胺水(shui)平的药物治疗、在临床晚期用脑起(qi)搏器的神经调控治疗手(shou)段，构建更完善的帕(pa)金(jin)森病标本(ben)兼治的治疗新(xin)体系。

在这一成果基础上，郁(yu)金(jin)泰团队申请(qing)了基于干预FAM171A2治疗帕(pa)金(jin)森病的国际专利，并计划在接下来(lai)的几年内，集中(zhong)力量全面、系统地开展寻找治疗帕(pa)金(jin)森病的小分子药物、抗体以及基因治疗手(shou)段的临床前研(yan)发(fa)工作，并进(jin)一步(bu)将相关成果推向临床试验和临床应用，有望建立全球首个能够有效(xiao)阻断帕(pa)金(jin)森病进(jin)展的创新(xin)性治疗手(shou)段。

此次(ci)发(fa)现的蛋白靶点极(ji)具创新(xin)性，在此之前，学界尚(shang)未有关于这一蛋白的任何(he)功能性实验研(yan)究，因此进(jin)一步(bu)明确该蛋白在神经系统的生理和病理功能，还有望给路易体痴呆、多系统萎缩(suo)等其(qi)他α-突触核蛋白疾病，及阿尔茨海默病、额(e)颞叶痴呆等其(qi)他神经退行性疾病提供(gong)新(xin)的治疗靶点，这也将作为课题组下一步(bu)的研(yan)究方向。

课题组介绍，未来(lai)他们的目标是深入研(yan)究靶向FAM171A2的策略，力争在治疗神经系统退行性疾病中(zhong)做出里程碑式的贡(gong)献。

复旦(dan)大学附(fu)属华山医院博士后吴凯敏为本(ben)研(yan)究第一作者，复旦(dan)大学附(fu)属华山医院郁(yu)金(jin)泰教(jiao)授、复旦(dan)大学脑科(ke)学转化研(yan)究院袁鹏教(jiao)授、中(zhong)国科(ke)学院上海有机(ji)化学研(yan)究所生物与(yu)化学交叉研(yan)究中(zhong)心刘聪教(jiao)授为本(ben)研(yan)究共同通讯作者。该研(yan)究也受到了复旦(dan)大学附(fu)属华山医院王坚教(jiao)授、崔梅教(jiao)授，复旦(dan)大学李文生教(jiao)授、舒友(you)生教(jiao)授、鲁伯埙教(jiao)授，电子科(ke)技大学乐卫东教(jiao)授，中(zhong)国医科(ke)大学李家(jia)驿教(jiao)授，中(zhong)国科(ke)学院深圳(chou)先(xian)进(jin)技术研(yan)究院叶克强(qiang)教(jiao)授的指导和帮助。该研(yan)究得到了科(ke)技创新(xin)2030 “脑科(ke)学与(yu)类脑研(yan)究”重(zhong)大项目、国家(jia)自然科(ke)学基金(jin)、上海市(shi)级科(ke)技重(zhong)大专项等经费支持。