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央广(guang)网上海2月21日消息（记者(zhe)沈(shen)梅）国家神经(jing)疾病(bing)医学中心、脑功(gong)能与(yu)脑疾病(bing)全国重点实验室、复旦大学附属华山医院郁金泰团队通过5年的(de)临床和基础研究获得重大科研突破，在全球首次发(fa)现了帕金森病(bing)全新治疗靶点FAM171A2，并找到了具有潜在治疗作用的(de)小分(fen)子化合物。
此次研究发(fa)现的(de)全新治疗靶点和开发(fa)药物有望从疾病(bing)早(zao)期对帕金森病(bing)进(jin)行干预，延缓疾病(bing)进(jin)展，结(jie)合现有的(de)对症治疗手段，将会实现帕金森病(bing)病(bing)因(yin)治疗与(yu)症状缓解的(de)双重突破，造福数百万(wan)患者(zhe)。相关研究成果于2月21日在线发(fa)表于国际顶级期刊Science（《科学》）。
相关研究成果在线发(fa)表于Science （央广(guang)网发(fa) 受访者(zhe)供图）
5年钻研迎来全球首次突破
帕金森病(bing)是仅次于阿尔茨海默病(bing)的(de)第二常见的(de)神经(jing)退(tui)行性疾病(bing)，严重影响患者(zhe)日常生(sheng)活，致残率和死亡率较高。据公开数据，全球帕金森病(bing)患病(bing)人数预计(ji)将从2015年的(de)700万(wan)左右增至2040年的(de)1300万(wan)，我国帕金森病(bing)患者(zhe)总数约占全球一半。传(chuan)统药物和手术治疗都只是针对帕金森病(bing)的(de)症状进(jin)行治疗，不能延缓疾病(bing)进(jin)展。
既往研究发(fa)现，病(bing)理性α-突触核蛋白是帕金森病(bing)的(de)关键致病(bing)蛋白，在病(bing)理条件下，正常的(de)α-突触核蛋白单体会发(fa)生(sheng)错误折叠，并聚集(ji)在一起形成纤维，破坏神经(jing)元(yuan)的(de)正常功(gong)能并导致其死亡。它(ta)还会像“种子”一样(yang)播散，入侵邻(lin)近的(de)正常神经(jing)元(yuan)，从而出现动作迟缓、静止性震颤(chan)、肌强直(zhi)等(deng)运动症状；当传(chuan)播到大脑皮层时，会出现记忆(yi)力下降等(deng)认(ren)知障碍(ai)症状。
郁金泰介绍研究成果 （央广(guang)网记者(zhe) 沈(shen)梅 摄(she)）
郁金泰团队通过长达5年的(de)潜心钻研，明确(que)了病(bing)理性α-突触核蛋白在神经(jing)元(yuan)间的(de)传(chuan)播“导火索”，并发(fa)现了抑制其传(chuan)播过程的(de)候选新药，为帕金森病(bing)治疗提供了新思路。
研究团队首先从大规模人群(qun)的(de)全基因(yin)组关联分(fen)析中，发(fa)现FAM171A2是帕金森病(bing)风险基因(yin)，FAM171A2是一种神经(jing)元(yuan)细胞膜蛋白，但其功(gong)能此前从未被人研究过。基于帕金森病(bing)患者(zhe)临床样(yang)本分(fen)析，团队发(fa)现帕金森病(bing)患者(zhe)大脑中FAM171A2蛋白含量(liang)增高，且FAM171A2含量(liang)越高的(de)患者(zhe)，其脑内病(bing)理性α-突触核蛋白含量(liang)也越高。通过一系列体内外实验，研究团队进(jin)一步(bu)发(fa)现，在神经(jing)元(yuan)细胞膜上，FAM171A2像“智能识别门”一样(yang)，可选择性地结(jie)合病(bing)理性α-突触核蛋白，并携带其进(jin)入到神经(jing)元(yuan)中，诱导神经(jing)元(yuan)内单体形式的(de)α-突触核蛋白发(fa)生(sheng)错误折叠，造成神经(jing)元(yuan)死亡和其在神经(jing)元(yuan)间的(de)传(chuan)播。随后，研究团队通过转基因(yin)动物证实，敲除小鼠神经(jing)元(yuan)上FAM171A2，可以有效控制小鼠帕金森样(yang)症状的(de)进(jin)展。
人工(gong)智能助力药物研发(fa)
基于这一发(fa)现，研究团队利用人工(gong)智能的(de)蛋白结(jie)构预测和虚(xu)拟(ni)筛选技术，从7000余种小分(fen)子化合物中成功(gong)找到了一种小分(fen)子，可有效抑制FAM171A2蛋白和病(bing)理性α-突触核蛋白结(jie)合，并抑制多巴胺能神经(jing)元(yuan)对该致病(bing)蛋白纤维的(de)摄(she)取。
本次研究发(fa)现有望在疾病(bing)的(de)临床前期、前驱期和临床期通过靶向抑制原(yuan)创新靶点FAM171A2阻断病(bing)理性α-突触核蛋白传(chuan)播，延缓帕金森病(bing)进(jin)展。此外，开发(fa)靶向FAM171A2新药还可补充目前在临床期改善运动症状的(de)补充多巴胺水平的(de)药物治疗、在临床晚期用脑起搏器的(de)神经(jing)调控治疗手段，构建更完善的(de)帕金森病(bing)标本兼治的(de)治疗新体系。
郁金泰教授团队科研场景 （央广(guang)网发(fa) 受访者(zhe)供图）
这不仅将为数以百万(wan)计(ji)的(de)帕金森病(bing)患者(zhe)带来福音，更标志着我国生(sheng)物医药领域(yu)在帕金森病(bing)的(de)“原(yuan)创靶点发(fa)现——机(ji)制解析——产品开发(fa)”这一全链条自主创新道路上实现了具有里程碑意义的(de)重大突破。
《科学》杂志审(shen)稿人指出，识别病(bing)理性α-突触核蛋白聚集(ji)体的(de)神经(jing)元(yuan)受体是帕金森病(bing)研究领域(yu)的(de)“圣杯”，它(ta)能提供阻断病(bing)理传(chuan)播并延缓疾病(bing)进(jin)展的(de)治疗方法；该研究探讨了一个至关重要(yao)且具有重大意义的(de)科学问题，是一项非常有趣、新颖、重要(yao)且具有转化意义的(de)研究。
推进(jin)创新帕金森病(bing)治疗手段
在这一成果基础上，郁金泰团队申(shen)请(qing)了基于干预FAM171A2治疗帕金森病(bing)的(de)国际专利，并计(ji)划在接下来的(de)几年内，集(ji)中力量(liang)全面、系统地开展寻(xun)找治疗帕金森病(bing)的(de)小分(fen)子药物、抗体以及基因(yin)治疗手段的(de)临床前研发(fa)工(gong)作，并进(jin)一步(bu)将相关成果推向临床试验和临床应用，有望建立(li)全球首个能够有效阻断帕金森病(bing)进(jin)展的(de)创新性治疗手段。
此次发(fa)现的(de)蛋白靶点极具创新性，在此之前，学界尚未有关于这一蛋白的(de)任何功(gong)能性实验研究，因(yin)此进(jin)一步(bu)明确(que)该蛋白在神经(jing)系统的(de)生(sheng)理和病(bing)理功(gong)能，还有望给路易体痴呆、多系统萎缩等(deng)其他α-突触核蛋白疾病(bing)，及阿尔茨海默病(bing)、额颞叶痴呆等(deng)其他神经(jing)退(tui)行性疾病(bing)提供新的(de)治疗靶点，这也将作为课(ke)题组下一步(bu)的(de)研究方向。课(ke)题组未来的(de)目标是深入研究靶向FAM171A2的(de)策略，对标如PD-1治疗癌症等(deng)一系列“诺(nuo)贝尔奖”级的(de)工(gong)作，力争在治疗神经(jing)系统退(tui)行性疾病(bing)中做出里程碑式的(de)贡献。
据介绍，郁金泰长期致力于神经(jing)退(tui)行性疾病(bing)的(de)临床诊疗和科学研究工(gong)作，依托(tuo)复旦大学AI4S（AI for Science，人工(gong)智能驱动的(de)科学研究）助力，以及华山医院国家级中心优势资源，与(yu)多学科团队合作构成了一支由(you)神经(jing)临床医生(sheng)、人工(gong)智能、数学、脑科学等(deng)专家组成的(de)多学科交叉融合创新团队，已(yi)在《细胞》等(deng)顶级期刊发(fa)表多篇文章。
复旦大学附属华山医院博士后吴凯敏为本研究第一作者(zhe)，复旦大学附属华山医院郁金泰、复旦大学脑科学转化研究院袁鹏、中国科学院上海有机(ji)化学研究所生(sheng)物与(yu)化学交叉研究中心刘(liu)聪为本研究共同通讯作者(zhe)。该研究得到科技创新2030 “脑科学与(yu)类脑研究”重大项目、国家自然科学基金、上海市级科技重大专项等(deng)经(jing)费(fei)支持。