尽管蛇咬伤(shang)造(zao)成了严重后果，但(dan)一个多世纪以来，蛇咬伤(shang)的治疗方法一直未变，仍然是从接种了亚致死量蛇毒的马或其他动物身上采集抗体。这些抗蛇毒血清能挽救(jiu)生命，但(dan)也存在一些严重缺陷。

其一，它们价格昂贵(gui)且(qie)制作(zuo)困难，因为(wei)生产过程需(xu)要饲养大量动物。其二，质量参差不齐，由(you)于依赖不完美的免疫系统，产生的效果也不稳定，而且(qie)抗蛇毒血清对某些毒素的效果往往优于对其他毒素，因此只能部分中和蛇毒这种复杂混合物中最小的成分，对某些蛇类咬伤(shang)的治疗效果不佳(jia)。它们还可能在接受(shou)者身上引(yin)发过敏反应及其他不良副作(zuo)用。而且(qie)，由(you)于传统抗蛇毒血清是生物制品(pin)，对温度非常(chang)敏感，储存和运(yun)输都需(xu)要冷藏，导致成本更高，也更难获得(de)。在蛇咬伤(shang)尤为(wei)常(chang)见的南半球发展中国家的农村(cun)地区，这种治疗方法尤其难以获得(de)。

相比之下，新设计的蛋白(bai)质能在更大的温度范围内保持稳定，有望利用酵母等微生物进行大规模生产，引(yin)发的副作(zuo)用可能更少，而且(qie)更容易进行微调并保持性能稳定。贾丁解释说：“这些全(quan)新设计的小蛋白(bai)质具有许多十分有趣的优势(shi)，包(bao)括热稳定性、制造(zao)成本较低，能以抗体可能无法实(shi)现的方式靶向特定物质。”他还提(ti)出，有朝一日，这类产品(pin)也许能通(tong)过类似“肾上腺素笔”的装置来给药，在最需(xu)要的地方随时可用。

蛇毒由(you)多种不同毒素混合而成。巴斯克斯·托雷斯及其同事将研究工作(zuo)聚焦于三指毒素(3FTx)，传统抗蛇毒血清往往难以有效对抗这类致命化合物。三指毒素在眼(yan)镜蛇科蛇类的毒液中尤为(wei)显著，该科蛇类包(bao)括眼(yan)镜蛇、曼巴蛇和珊瑚蛇。这些毒素(本身就是蛋白(bai)质)会在哺乳动物体内大肆破坏。有些是导致瘫痪的神经毒素，另一些则会破坏细胞、损(sun)伤(shang)组织。

科学(xue)家试图找(zhao)出能对抗三种典型目标(biao)毒素的解毒蛋白(bai)质：一种短链α神经毒素、一种长链α神经毒素，以及一种细胞毒素。这三种典型毒素都已得(de)到充分研究，所以科学(xue)家从一开始就知道它们的复杂结构。基于此，他们能确(que)定要使每种毒素失去活性所需(xu)阻(zu)断的关键结合位点。他们将这些信息输入第一个名为(wei)“罗(luo)塞(sai)塔折叠扩散”的人工智能工具中，这是一种类似于达尔-E和米(mi)德朱尼实(shi)验(yan)室等推出的图像生成器模型，但(dan)它经过专门训练，能根据设定的标(biao)准输出蛋白(bai)质结构的模拟图。在这个案(an)例中，设定的标(biao)准就是毒素结构以及研究人员希望阻(zu)断的选定结合“热点”。人工智能提(ti)供了数十种中和蛋白(bai)质的建议(以蛋白(bai)质构型的详细图像形式呈现)，这些蛋白(bai)质可能填充那些结合位点，就像为(wei)神秘的锁配制钥(yao)匙。

为(wei)了更深入了解这些理论上的蛋白(bai)质并解析(xi)其构成，巴斯克斯·托雷斯、贝克及其他论文作(zuo)者采用了第二种生成式人工智能模型——ProteinMPNN。该模型经过训练，能生成可行的氨基酸组合，这些氨基酸可以折叠在一起，复制扩散模型的输出结果。蛋白(bai)质折叠过程极(ji)为(wei)复杂，通(tong)常(chang)仅从氨基酸序列很难预测，反之，要知道哪种氨基酸序列会形成何种折叠形状(zhuang)也颇具挑战。ProteinMPNN加快了这一计算过程。接下来，研究人员使用了第三种预测性人工智能工具“阿尔法折叠2”，独立预测每一种氨基酸序列实(shi)际会如何折叠，以此对前两个模型的工作(zuo)进行双重验(yan)证。在每一步(bu)之间，研究人员凭借自身专业(ye)视角，筛除不理想的结果，将候选范围缩小至最佳(jia)选项。

研究人员将最有潜力的氨基酸链反向翻译为(wei)DNA序列，然后利用经过改造(zao)的细菌(jun)大量生产这些蛋白(bai)质。他们在培养皿中用人的肌肉和皮肤细胞对最有希望的候选蛋白(bai)质进行了一系列实(shi)验(yan)，发现这些蛋白(bai)质对所有三种重点研究的毒素均(jun)有效。这进一步(bu)缩小了范围，每个类别只剩下一个最有竞争力的候选者。科学(xue)家在一系列小鼠实(shi)验(yan)中对这些候选者逐一进行了测试。

在最初的测试中，他们的抗细胞毒素候选蛋白(bai)质并未减轻与蛇毒中毒相关的皮肤损(sun)伤(shang)，因此研究人员停止了对它的测试。但(dan)另外两种候选蛋白(bai)质被证明效果要好得(de)多。当与目标(biao)毒素直接混合并注射到小鼠体内时，两种抗神经毒素蛋白(bai)质都避免了所有小鼠死亡(如果不添加这些保护蛋白(bai)质，100%的小鼠会死亡)。

为(wei)了模拟治疗蛇咬伤(shang)的过程，科学(xue)家接着测试了先给小鼠注射一种毒素，之后再注射候选蛋白(bai)质的情况。其中一种蛋白(bai)质拯救(jiu)了接受(shou)注射的所有小鼠，即使在注射毒素30分钟后给药依然有效。另一种蛋白(bai)质在毒素注射15分钟后给药，能使80%的小鼠存活，30分钟后给药，存活率为(wei)60%。

巴斯克斯·托雷斯说：“看到这些蛋白(bai)质直接在动物身上发挥作(zuo)用，太(tai)令人震(zhen)惊(jing)了。我们甚至无需(xu)进行任(ren)何优化。”她(ta)说：“第一次尝试就找(zhao)到有效的东(dong)西，这太(tai)不可思议了。”此外，得(de)益于人工智能的计算助力，这项研究从提(ti)出想法到提(ti)交发表数据，仅仅用了大约一年。“我觉得(de)这对任(ren)何科学(xue)论文而言，都是创纪录的速度。”她(ta)说，这充分展示了机器学(xue)习能在多大程度上加速研究进程。

这些研究成果只是近期抗蛇毒血清研究一系列新进展(比如贾丁的合成抗体，以及重新利用的药物)中的最新成果。2017年，世界(jie)卫生组织将蛇咬伤(shang)列为(wei)“被忽视热带(dai)疾病”并将其作(zuo)为(wei)重点，呼吁(yu)加大投资并提(ti)升公共卫生关注度。此后，相关研究源源不断。贾丁说：“这为(wei)我们解决问题又增加了一种工具。(这些蛋白(bai)质)将具有抗体不具备的独特应用，反之亦然。”

然而，在全(quan)新设计的蛋白(bai)质获批用于人体之前，还有很长的路要走。虽(sui)然小鼠实(shi)验(yan)没有显示出任(ren)何明显的副作(zuo)用，但(dan)这些蛋白(bai)质在人体内的作(zuo)用方式以及它们是否真的安全(quan)，仍不得(de)而知。巴斯克斯·托雷斯和贾丁都指出，它们是全(quan)新的分子，需(xu)要针对脱靶反应和不良反应进行广(guang)泛的筛选与测试。巴斯克斯·托雷斯说：“我们需(xu)要证明这些分子是安全(quan)的。我们必须真正了解它们的作(zuo)用机制。”任(ren)何一种经设计的蛋白(bai)质抗蛇毒血清要进入市场(chang)，都还需(xu)要很多很多年。

即使真的进入市场(chang)，巴斯克斯·托雷斯及其同事发现的这些蛋白(bai)质也还不够。它们只能应对特定蛇毒中的两种特定毒素。巴斯克斯·托雷斯说，可能需(xu)要将大约十种精心设计的蛋白(bai)质混合在一起，才(cai)能中和全(quan)部蛇毒。在寻找(zhao)广(guang)谱或通(tong)用抗蛇毒血清的道路上，科学(xue)家仍在探索。

尽管如此，利用微生物按需(xu)大量生产自然界(jie)中原本不存在的全(quan)新蛋白(bai)质，这一前景让科学(xue)家兴奋不已。而且(qie)这种兴奋并不局(ju)限(xian)于抗蛇毒血清领域。有朝一日，全(quan)新设计的蛋白(bai)质或许能为(wei)各类疾病带(dai)来替(ti)代性疗法。这些氨基酸构成的物质介于生物药(从生物体中制造(zao)或提(ti)取)与阿司匹(pi)林这类小分子化学(xue)合成药之间。贾丁说：“你可以想象，这能解决大量用传统方法无法解决的问题。这是一种全(quan)新的策略，而我们才(cai)刚刚触(chu)及皮毛。”（编译/刘白(bai)云）

2016年5月17日，在泰(tai)国曼谷梭瓦帕(pa)王后纪念研究所内设的蛇类博物馆，一名工作(zuo)人员为(wei)参观者演示取蛇毒。（新华社）