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记者 张梦然
在新一期《科学》期刊(kan)上,诺贝尔奖得(de)主、美国华盛顿大学的大卫·贝克及其团(tuan)队发(fa)表了一篇突(tu)破性研究论文:他们首次利用人工智能(AI)技术,从零开始设计了具(ju)有复杂活(huo)性位(wei)点的丝氨酸水(shui)解酶。这项(xiang)成就标志着酶工程领域的一个重(zhong)要里程碑,表明现在人们有能力设计出具(ju)有天然酶活(huo)性的酶,并且这些人工设计的酶还具(ju)备实际应用潜力。
传统方法在设计能够催(cui)化特定(ding)化学反应的酶时,面临(lin)巨大挑战,主要是(shi)因为将活(huo)性位(wei)点整合到预先存在的蛋白质(zhi)结构中(zhong)时,往往会受到结构灵活(huo)性和活(huo)性位(wei)点预组织程度的限制,从而影响(xiang)催(cui)化效率。尽管化学手段可以在一定(ding)程度上克服这些问题,但(dan)最初(chu)计算设计的酶效率仍远低于天然酶。
然而,随着深度学习技术的发(fa)展,为从头设计蛋白质(zhi)提供了可能,尤其是(shi)对于那些拥有复杂活(huo)性位(wei)点的蛋白质(zhi),如丝氨酸水(shui)解酶——这是(shi)已知最大的一类(lei)酶家族之(zhi)一。贝克团(tuan)队此次引入了一种名为PLACER(蛋白质(zhi)—配体原子构象集合再现)的新型机器学习网络,该网络通过分析蛋白质(zhi)骨(gu)架、氨基酸特性和结合分子的化学结构,来(lai)预测酶活(huo)性位(wei)点的精(jing)确原子排列(lie)。
团(tuan)队采用了名为RFdiffusion的技术来(lai)创建含有复杂催(cui)化位(wei)点的蛋白质(zhi),并使用PLACER评估这些蛋白质(zhi)的活(huo)性位(wei)点组织情况。最终,他们成功设计出了功能性丝氨酸水(shui)解酶,这些酶仅需最小化的活(huo)性位(wei)点规范就能有效地催(cui)化酯水(shui)解反应。此外,这种方法还在低通量筛选过程中(zhong)发(fa)现了5种全(quan)新的酶折叠方式,这些方式不同于任(ren)何已知的天然丝氨酸水(shui)解酶中(zhong)的折叠,极大地扩展了这一古老酶家族的结构多样性。
这项(xiang)研究不仅代表了从头设计酶的重(zhong)大进(jin)步,也为开发(fa)更(geng)高效的催(cui)化剂开辟了新途径(jing),同时对理解和扩展酶的功能性具(ju)有重(zhong)要意义。
【总编辑(ji)圈点】
在生(sheng)命科学领域,人工智能正(zheng)为蛋白酶设计带来(lai)变(bian)革(ge)性突(tu)破。蛋白酶的设计通常需要精(jing)确控(kong)制氨基酸序列(lie)和三维结构。传统的蛋白酶设计依(yi)赖大量的实验试错,既耗时又成本高昂。而人工智能凭(ping)借强(qiang)大的算法和数据处理能力,能够快速分析海(hai)量的蛋白质(zhi)结构与功能数据,并预测氨基酸序列(lie)如何折叠成三维结构。人工智能设计蛋白酶不仅显著(zhu)提升了设计效率,而且有助于发(fa)现和设计全(quan)新的蛋白酶,为生(sheng)命科学领域的研发(fa)创新注(zhu)入新活(huo)力。