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北京时(shi)间2月21日(ri)凌晨3时(shi)许，国际顶级期刊Science（《科学》）在线发表了(le)一项来自中(zhong)国学者的重磅研(yan)究。
这是(shi)一项由(you)国家神经疾(ji)病医学中(zhong)心、脑功能(neng)与脑疾(ji)病全国重点实验室、复旦大学附属华山医院郁金泰团队历时(shi)5年开展(zhan)的临床和基础研(yan)究，团队在全球首次发现了(le)帕金森(sen)病全新治疗(liao)靶点FAM171A2，并找到(dao)了(le)具(ju)有潜在治疗(liao)作用的小分子化合物。
此次研(yan)究发现的全新治疗(liao)靶点和开发药物有望(wang)从疾(ji)病早期对(dui)帕金森(sen)病进行干预，延缓疾(ji)病进展(zhan)。结合现有的对(dui)症(zheng)治疗(liao)手(shou)段，将会实现帕金森(sen)病病因治疗(liao)与症(zheng)状缓解的双重突破，造福数(shu)百(bai)万患者。
复旦大学附属华山医院郁金泰介(jie)绍其团队历时(shi)5年开展(zhan)的这项临床和基础研(yan)究。本(ben)文(wen)图片均(jun)为 华山医院 供图
在这一成果基础上，郁金泰团队申请了(le)基于干预FAM171A2治疗(liao)帕金森(sen)病的国际专利，并计划在接下来的几年内，集中(zhong)力量全面、系统地开展(zhan)寻找治疗(liao)帕金森(sen)病的小分子药物、抗体以及基因治疗(liao)手(shou)段的临床前研(yan)发工作，并进一步将相关成果推向临床试验和临床应(ying)用，有望(wang)建立全球首个能(neng)够有效阻断(duan)帕金森(sen)病进展(zhan)的创新性治疗(liao)手(shou)段。
我国帕金森(sen)病患者总数(shu)约占(zhan)全球一半
帕金森(sen)病是(shi)仅次于阿(a)尔茨海默(mo)病的第二常见的神经退行性疾(ji)病，严重影响(xiang)患者日(ri)常生(sheng)活，致残率和死亡率较高。全球帕金森(sen)病患病人(ren)数(shu)预计将从2015年的700万左右增至2040年的1300万，我国帕金森(sen)病患者总数(shu)约占(zhan)全球一半。
既往(wang)研(yan)究发现，病理性α-突触核蛋白是(shi)帕金森(sen)病的关键(jian)致病蛋白，在病理条(tiao)件(jian)下，正常的α-突触核蛋白单(dan)体会发生(sheng)错误折叠，并聚集在一起形成纤维，破坏(huai)神经元的正常功能(neng)并导致其死亡。它还会像(xiang)“种子”一样播散，入(ru)侵邻近(jin)的正常神经元，诱导更多脑区α-突触核蛋白聚集和神经元死亡。当致病蛋白传播到(dao)中(zhong)脑黑质区域时(shi)，可导致多巴胺能(neng)神经元死亡，从而出现动作迟(chi)缓、静止性震颤(chan)、肌强直等运动症(zheng)状；当传播到(dao)大脑皮层时(shi)，会出现记忆力下降等认知障碍症(zheng)状。
传统药物和手(shou)术治疗(liao)都只是(shi)针对(dui)帕金森(sen)病的症(zheng)状进行治疗(liao)，不能(neng)延缓疾(ji)病进展(zhan)，因而进一步研(yan)究帕金森(sen)病致病的深(shen)层原因并开展(zhan)针对(dui)性治疗(liao)，成为全球相关领域科学家竞相探索的战(zhan)略高地。
5年潜心钻研(yan)，全球首次发现
郁金泰团队通(tong)过长达5年的潜心钻研(yan)，明确了(le)病理性α-突触核蛋白在神经元间的传播“导火索”，并发现了(le)抑制其传播过程(cheng)的候选新药，为帕金森(sen)病治疗(liao)提(ti)供了(le)新思路。
研(yan)究团队首先从大规模人(ren)群(qun)的全基因组关联分析中(zhong)，发现FAM171A2是(shi)帕金森(sen)病风险基因，FAM171A2是(shi)一种神经元细(xi)胞膜蛋白，但其功能(neng)此前从未被人(ren)研(yan)究过。
郁金泰团队经过系列研(yan)究，证实了(le)神经元膜受体FAM171A2蛋白是(shi)促进病理性α-突触核蛋白传播的关键(jian)，在全球首次揭示了(le)FAM171A2蛋白与α-突触核蛋白的结合机制。基于帕金森(sen)病患者临床样本(ben)分析，团队发现帕金森(sen)病患者大脑中(zhong)FAM171A2蛋白含量增高，且FAM171A2含量越高的患者，其脑内病理性α-突触核蛋白含量也越高。
帕金森(sen)病病程(cheng)进展(zhan)机制及干预手(shou)段
紧接着，通(tong)过一系列体内外实验，研(yan)究团队发现在神经元细(xi)胞膜上，FAM171A2像(xiang)“智能(neng)识(shi)别(bie)门”一样，可选择性地结合病理性α-突触核蛋白，并携带其进入(ru)到(dao)神经元中(zhong)，诱导神经元内单(dan)体形式(shi)的α-突触核蛋白发生(sheng)错误折叠，造成神经元死亡和其在神经元间的传播。随后，研(yan)究团队通(tong)过转基因动物证实，敲除小鼠神经元上的FAM171A2，可以有效控制小鼠帕金森(sen)样症(zheng)状的进展(zhan)。
集中(zhong)力量全面、系统地开展(zhan)临床前研(yan)发工作
基于这一发现，研(yan)究团队利用人(ren)工智能(neng)的蛋白结构预测和虚拟筛选技术，从7000余种小分子化合物中(zhong)成功找到(dao)了(le)一种小分子，可有效抑制FAM171A2蛋白和病理性α-突触核蛋白结合，并抑制多巴胺能(neng)神经元对(dui)该致病蛋白纤维的摄取(qu)。
该项工作发现了(le)首个神经元上病理性α-突触核蛋白关键(jian)膜受体FAM171A2。《科学》杂志审稿人(ren)指出，识(shi)别(bie)病理性α-突触核蛋白聚集体的神经元受体是(shi)帕金森(sen)病研(yan)究领域的“圣杯”，它能(neng)提(ti)供阻断(duan)病理传播并延缓疾(ji)病进展(zhan)的治疗(liao)方法；该研(yan)究探讨了(le)一个至关重要且具(ju)有重大意义的科学问题，是(shi)一项非常有趣、新颖、重要且具(ju)有转化意义的研(yan)究。
帕金森(sen)病患者在出现运动症(zheng)状之前十(shi)几年，大脑内就已存在α-突触核蛋白病理，本(ben)次研(yan)究发现有望(wang)在疾(ji)病的临床前期、前驱(qu)期和临床期通(tong)过靶向抑制原创新靶点FAM171A2以阻断(duan)病理性α-突触核蛋白传播，延缓帕金森(sen)病进展(zhan)。
研(yan)发团队成员在实验室开展(zhan)临床研(yan)究
此外，开发靶向FAM171A2新药还可补充目前在临床期改善运动症(zheng)状的补充多巴胺水平的药物治疗(liao)、在临床晚期用脑起搏器的神经调(diao)控治疗(liao)手(shou)段，构建更完(wan)善的帕金森(sen)病标本(ben)兼治的治疗(liao)新体系。
在这一成果基础上，郁金泰团队申请了(le)基于干预FAM171A2治疗(liao)帕金森(sen)病的国际专利，并计划在接下来的几年内，集中(zhong)力量全面、系统地开展(zhan)寻找治疗(liao)帕金森(sen)病的小分子药物、抗体以及基因治疗(liao)手(shou)段的临床前研(yan)发工作，并进一步将相关成果推向临床试验和临床应(ying)用，有望(wang)建立全球首个能(neng)够有效阻断(duan)帕金森(sen)病进展(zhan)的创新性治疗(liao)手(shou)段。
此次发现的蛋白靶点极具(ju)创新性，在此之前，学界尚未有关于这一蛋白的任何功能(neng)性实验研(yan)究，因此进一步明确该蛋白在神经系统的生(sheng)理和病理功能(neng)，还有望(wang)给路易体痴呆、多系统萎缩等其他α-突触核蛋白疾(ji)病，及阿(a)尔茨海默(mo)病、额颞叶痴呆等其他神经退行性疾(ji)病提(ti)供新的治疗(liao)靶点，这也将作为课题组下一步的研(yan)究方向。
课题组介(jie)绍，未来他们的目标是(shi)深(shen)入(ru)研(yan)究靶向FAM171A2的策略，力争在治疗(liao)神经系统退行性疾(ji)病中(zhong)做出里程(cheng)碑式(shi)的贡(gong)献。
复旦大学附属华山医院博士(shi)后吴(wu)凯敏为本(ben)研(yan)究第一作者，复旦大学附属华山医院郁金泰教授、复旦大学脑科学转化研(yan)究院袁(yuan)鹏(peng)教授、中(zhong)国科学院上海有机化学研(yan)究所(suo)生(sheng)物与化学交(jiao)叉(cha)研(yan)究中(zhong)心刘聪教授为本(ben)研(yan)究共同(tong)通(tong)讯作者。该研(yan)究也受到(dao)了(le)复旦大学附属华山医院王坚教授、崔梅教授，复旦大学李文(wen)生(sheng)教授、舒友生(sheng)教授、鲁伯埙教授，电子科技大学乐卫东教授，中(zhong)国医科大学李家驿教授，中(zhong)国科学院深(shen)圳先进技术研(yan)究院叶克(ke)强教授的指导和帮助。该研(yan)究得(de)到(dao)了(le)科技创新2030 “脑科学与类脑研(yan)究”重大项目、国家自然科学基金、上海市级科技重大专项等经费支持。