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界面新闻记(ji)者 | 黄华
界面新闻编辑 | 许悦
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2月21日，据国家药监局药品审评中心(xin)（CDE）公示(shi)，默沙东（MSD）申报的1类新药注射用MK-6070已获(huo)得临床(chuang)试验默示(shi)许可，拟开发治疗(liao)小细(xi)胞(bao)肺癌。这意(yi)味着，这款在研新药将在中国进入临床(chuang)研究阶段(duan)。
MK-6070是默沙东收购而来的管线(xian)，而在收购约7个月后，默沙东和第一三共(gong)（Daiichi Sankyo）宣(xuan)布在全球范围内联合开发和商业化该管线(xian)，默沙东独家保留(liu)在日本(ben)的权益。也就是，MK-6070目前在中国的权益，将由两家药企共(gong)同拥有。
作为(wei)在研新药，MK-6070的临床(chuang)动态之所以备受(shou)关注，是因为(wei)这一款靶向CD3/DLL3/Albumin 的三抗。其中，无论是作为(wei)靶点的DLL3，还是作为(wei)组合的CD3/DLL3，都(dou)是药物研发的新方向。
另外，在帕博丽珠单抗之后，MK-6070或许也代表着默沙东在肿瘤领域的新尝试。不过，整(zheng)体而言，MK-6070在国内的开发仍(reng)处于非常早期的阶段(duan)，后续有较大(da)的不确定性。
MK-6070最早由Harpoon Therapeutics（简称Harpoon）公司开发。Harpoon 2015年成立(li)于美国加利福尼亚州(zhou)，是一家布局在免疫肿瘤学领域的生物科技公司，专长是开发T细(xi)胞(bao)接合器。2024年初，默沙东以约6.8亿美元的价格(ge)收购了(le)Harpoon，获(huo)得了(le)一系列T细(xi)胞(bao)接合器在研疗(liao)法。
2024年8月，默沙东升级了(le)和第一三共(gong)的合作。按照默沙东和第一三共(gong)的合作条(tiao)款，两家公司计划在某些小细(xi)胞(bao)肺癌（SCLC）患(huan)者中评估(gu)MK-6070与靶向B7-H3的抗体偶联药物DS-7300（ifinatamab deruxtecan）联合使(shi)用的效果，并探索其他潜在组合疗(liao)法；默沙东将收到(dao)1.7亿美元的预(yu)付款，两家公司将在全球范围内共(gong)同分担研发和商业化费(fei)用。2024年12月初，MK-6070在国内递交了(le)的临床(chuang)申请。
在收购和合作之前，HPN328（MK-6070曾经的代号）于2022年3月就被美国食品药品监督管理(li)局（FDA）授予(yu)治疗(liao)小细(xi)胞(bao)肺癌的孤(gu)儿药资格(ge)。在人类攻克肿瘤的路途上，小细(xi)胞(bao)肺癌仍(reng)属(shu)于较为(wei)缺(que)乏新机制药物的领域。这也使(shi)得以MK-6070为(wei)代表的在研新药被寄予(yu)厚望(wang)。
在2024年美国临床(chuang)肿瘤学会(hui)（ASCO）年会(hui)上，MK-6070针对小细(xi)胞(bao)肺癌（SCLC）和其他神经内分泌癌（NEC）的1/2期临床(chuang)研究结(jie)果也已经发布。数据显示(shi)，截至2024年1月5日，来自14个队列的86名患(huan)者接受(shou)了(le)0.015-24 mg的共(gong)14个剂量队列的MK-6070治疗(liao)；在给(gei)药后24小时内，均观察到(dao)细(xi)胞(bao)因子(zi)的短暂增加和T细(xi)胞(bao)活化，研究人员认为(wei)，MK-6070在SCLC、NEC和中具有良好的耐受(shou)性和临床(chuang)活性。
T细(xi)胞(bao)接合器（TCE）是近些年抗肿瘤领域的治疗(liao)热门方向。以MK-6070举例，它是靶向DLL3的T细(xi)胞(bao)接合器，同时包(bao)含3个结(jie)合域，用于引导(dao)T细(xi)胞(bao)杀死表达DLL3的癌细(xi)胞(bao)，包(bao)括抗DLL3用于靶向结(jie)合、抗CD3用于T细(xi)胞(bao)结(jie)合、抗白蛋白用于延长半衰(shuai)期。通俗理(li)解，这类药物能直接诱导(dao)免疫对肿瘤细(xi)胞(bao)进行“绞杀”。
从靶点上看，DLL3是一种(zhong)Notch抑制性配体（注：Notch 信号是造血、免疫细(xi)胞(bao)分化的关键调节(jie)因子(zi)之一），并在小细(xi)胞(bao)肺癌（SCLC）中高度表达。这一靶点早在2006年就被揭示(shi)，但由于后来在药物开发过程中遇(yu)搓，例如艾伯维（AbbVie）在研产品Rova-T（DLL3 ADC）的临床(chuang)失败，该靶点热度也随(sui)之降温。
不过，2024年5月，美国食品药品监督管理(li)局（FDA）批准安进（Amgen）的双抗Tarlatamab（CD3/DLL3）用于治疗(liao)小细(xi)胞(bao)肺癌（ES-SCLC）成为(wei)标志性事(shi)件。Tarlatamab（CD3/DLL3）也突(tu)破了(le)小细(xi)胞(bao)肺癌领域只有PD-L1作为(wei)新机制药物的窘境。另在首年上市的两个季度内，Tarlatamab的销售额突(tu)破1亿美元。
从药企近期的一系列动作来看，产业对于DLL3靶点的期待正在重新回(hui)归，一些授权交易开始出现，意(yi)味着药企打(da)算(suan)开启这一领域的投入。
例如，去年12月末，美国IDEAYA Biosciences从恒瑞医药处获(huo)得了(le)SHR-4849（DLL3 ADC）除大(da)中华区以外的权益，首付款7500万美元；今年初，罗氏（Roche）直接买断了(le)信达生物IBI3009（DLL3 ADC）的全球权益授，首付款8000万美元。
另外，继(ji)如艾伯维Rova-T之后，第二款读出数据的DLL3 ADC在研产品也已出现——去年10月24日，再鼎医药公布了(le)ZL-1310（DLL3 ADC）用于广(guang)泛期小细(xi)胞(bao)肺癌的全球1a期临床(chuang)研究数据，研究显示(shi)ZL-1310在所有剂量水平上均表现出抗肿瘤活性。从进度上来看，ZL-1310处在了(le)全球领先的位置。在今年1月，ZL-1310也获(huo)得了(le)治疗(liao)小细(xi)胞(bao)肺癌的孤(gu)儿药认定。
而对于默沙东而言，尽管帕博利珠单抗凭借着295亿美元的销售成绩保住了(le)2024年的全球药王的地(di)位，但在专利将于2028年到(dao)期的危机中，企业仍(reng)需要寻找肿瘤领域的新增量。另外，2024年，默沙东在中国市场的销售额是53.9亿美元（注：人用药业务，下同）、全球收入占(zhan)比为(wei)9.4%，前述数据较2023年的67.1亿美元、占(zhan)比12.5%有较大(da)差距(ju)，也显示(shi)了(le)默沙东在中国市场存(cun)在一定的增长压力(li)。