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北京(jing)时间2025年2月21日,国际(ji)学术期刊《科(ke)学》杂志发表了华中农业大学韩文元(yuan)教授团队题(ti)为(wei)“Base-modified nucleotides mediate immune signaling in bacteria(碱(jian)基修饰核苷酸介导(dao)细(xi)菌免疫信号通路)”的研究成果。该成果揭示了一种以碱(jian)基修饰核苷酸为(wei)第二信使的细(xi)菌抗噬菌体(病毒)免疫信号通路,称之为(wei)“孔明系统”(Kongming),该机制通过“借用”噬菌体自身成分激活免疫反应(ying),为(wei)理解微生物(wu)间的生存博弈开辟(pi)了新视角。
在微观世界(jie)里,细(xi)菌与病毒之间每天都在上演着攻(gong)防大战。生物(wu)体内的信号传递如同精密的通信网络,而核苷酸分子长期被认为(wei)是关键的“信号兵”。自1950年代发现环状核苷酸(如cAMP、cGMP)以来(lai),科(ke)学家已解析(xi)了其(qi)在代谢调节、免疫应(ying)答中的核心作用,相关研究多次获得诺贝尔奖(jiang)。不同于环状核苷酸的免疫作用,非典型(xing)核苷酸在过去普通被认为(wei)不发挥(hui)任何生理作用。然(ran)而,研究团队通过基因分析(xi),锁(suo)定了一个由KomA(孔明A)、KomB(孔明B)、KomC(孔明C)三个蛋白组成的防御系统。当噬菌体入侵时,其(qi)携带的脱(tuo)氧(yang)核苷酸激酶(DNK)意外成为(wei)激活细(xi)菌免疫的“开关”:KomA与DNK协作,将核苷酸(dAMP)转化为(wei)特殊信号分子dITP。这种分子能触发KomC蛋白分解细(xi)胞(bao)内的关键物(wu)质NAD⁺,导(dao)致噬菌体因“能源(yuan)枯竭”无法复制。令人称奇的是,该系统巧(qiao)妙利用入侵者携带的酶完成防御,正如三国时期诸葛(ge)亮“草船借箭”的智谋,因此被命名为(wei)“孔明系统”。这种碱(jian)基修饰核苷酸的信号传导(dao)模式突破了环状核苷酸作为(wei)信号分子的经典理论(lun)体系,首次证实非典型(xing)核苷酸同样具有免疫调控功能。
△孔明信号通路的免疫机制(左侧(ce))和噬菌体的免疫逃逸机制(右侧(ce))
研究显示,“孔明系统”广(guang)泛存在于各类细(xi)菌中,其(qi)模块化结构(核心KomB-KomC搭配可(ke)变KomA)提示自然(ran)界(jie)可(ke)能存在更多未知的核苷酸信号系统。该发现不仅为(wei)细(xi)菌免疫研究提供新方向(xiang),其(qi)特异性识别dITP的特性更具备医学应(ying)用潜力:未来(lai)或可(ke)开发便(bian)携式核苷酸检测(ce)工具,助力遗传代谢病(如ADA缺乏症)诊断及抗癌药物(wu)疗效监测(ce),突破现有检测(ce)技(ji)术依赖大型(xing)仪器(qi)的局限。
△本研究(蓝框)与经典免疫信号通路的比较
编辑/胡克青