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央(yang)广网(wang)上海2月21日消息（记(ji)者沈(shen)梅）国家神经疾病医学中心、脑功能与脑疾病全国重点实验室、复旦大(da)学附属(shu)华(hua)山医院(yuan)郁金泰团队通过5年的临床和基础研究(jiu)获得重大(da)科研突破(po)，在全球首次发现了帕金森病全新治疗靶点FAM171A2，并找到了具有(you)潜(qian)在治疗作用的小分子化合物。
此次研究(jiu)发现的全新治疗靶点和开发药(yao)物有(you)望从疾病早期对帕金森病进(jin)行干预，延缓疾病进(jin)展，结合现有(you)的对症(zheng)治疗手段，将会实现帕金森病病因治疗与症(zheng)状缓解的双重突破(po)，造福数百万患者。相关研究(jiu)成(cheng)果于2月21日在线发表(biao)于国际顶级期刊Science（《科学》）。
相关研究(jiu)成(cheng)果在线发表(biao)于Science （央(yang)广网(wang)发 受(shou)访者供图）
5年钻研迎来全球首次突破(po)
帕金森病是仅次于阿尔(er)茨海默病的第二常见(jian)的神经退行性疾病，严重影响患者日常生活，致残率和死亡率较高。据公开数据，全球帕金森病患病人数预计将从2015年的700万左右增至2040年的1300万，我国帕金森病患者总数约占全球一(yi)半。传统药(yao)物和手术治疗都只是针对帕金森病的症(zheng)状进(jin)行治疗，不能延缓疾病进(jin)展。
既往(wang)研究(jiu)发现，病理性α-突触核蛋白是帕金森病的关键致病蛋白，在病理条件下(xia)，正常的α-突触核蛋白单体会发生错误折叠，并聚集(ji)在一(yi)起形成(cheng)纤维，破(po)坏神经元的正常功能并导致其死亡。它还会像(xiang)“种子”一(yi)样播散，入侵邻近(jin)的正常神经元，从而出现动作迟缓、静止性震颤、肌强直等运动症(zheng)状；当传播到大(da)脑皮层时，会出现记(ji)忆力下(xia)降等认知障碍症(zheng)状。
郁金泰介绍研究(jiu)成(cheng)果 （央(yang)广网(wang)记(ji)者 沈(shen)梅 摄）
郁金泰团队通过长达5年的潜(qian)心钻研，明确了病理性α-突触核蛋白在神经元间(jian)的传播“导火索”，并发现了抑制其传播过程的候选新药(yao)，为帕金森病治疗提供了新思路。
研究(jiu)团队首先(xian)从大(da)规模人群的全基因组(zu)关联(lian)分析中，发现FAM171A2是帕金森病风险基因，FAM171A2是一(yi)种神经元细胞膜蛋白，但其功能此前从未(wei)被人研究(jiu)过。基于帕金森病患者临床样本分析，团队发现帕金森病患者大(da)脑中FAM171A2蛋白含量(liang)增高，且(qie)FAM171A2含量(liang)越高的患者，其脑内病理性α-突触核蛋白含量(liang)也越高。通过一(yi)系列体内外实验，研究(jiu)团队进(jin)一(yi)步(bu)发现，在神经元细胞膜上，FAM171A2像(xiang)“智能识别(bie)门”一(yi)样，可选择(ze)性地结合病理性α-突触核蛋白，并携带其进(jin)入到神经元中，诱导神经元内单体形式的α-突触核蛋白发生错误折叠，造成(cheng)神经元死亡和其在神经元间(jian)的传播。随后，研究(jiu)团队通过转基因动物证实，敲除(chu)小鼠神经元上FAM171A2，可以(yi)有(you)效(xiao)控制小鼠帕金森样症(zheng)状的进(jin)展。
人工(gong)智能助力药(yao)物研发
基于这一(yi)发现，研究(jiu)团队利用人工(gong)智能的蛋白结构预测和虚拟筛选技术，从7000余种小分子化合物中成(cheng)功找到了一(yi)种小分子，可有(you)效(xiao)抑制FAM171A2蛋白和病理性α-突触核蛋白结合，并抑制多巴胺(an)能神经元对该致病蛋白纤维的摄取。
本次研究(jiu)发现有(you)望在疾病的临床前期、前驱期和临床期通过靶向抑制原创新靶点FAM171A2阻断病理性α-突触核蛋白传播，延缓帕金森病进(jin)展。此外，开发靶向FAM171A2新药(yao)还可补充目(mu)前在临床期改善运动症(zheng)状的补充多巴胺(an)水平的药(yao)物治疗、在临床晚期用脑起搏器(qi)的神经调(diao)控治疗手段，构建更完善的帕金森病标(biao)本兼(jian)治的治疗新体系。
郁金泰教授团队科研场景 （央(yang)广网(wang)发 受(shou)访者供图）
这不仅将为数以(yi)百万计的帕金森病患者带来福音，更标(biao)志着我国生物医药(yao)领域在帕金森病的“原创靶点发现——机制解析——产品开发”这一(yi)全链条自主(zhu)创新道路上实现了具有(you)里程碑意义的重大(da)突破(po)。
《科学》杂(za)志审稿人指出，识别(bie)病理性α-突触核蛋白聚集(ji)体的神经元受(shou)体是帕金森病研究(jiu)领域的“圣杯”，它能提供阻断病理传播并延缓疾病进(jin)展的治疗方法；该研究(jiu)探讨了一(yi)个至关重要且(qie)具有(you)重大(da)意义的科学问题(ti)，是一(yi)项(xiang)非常有(you)趣、新颖(ying)、重要且(qie)具有(you)转化意义的研究(jiu)。
推进(jin)创新帕金森病治疗手段
在这一(yi)成(cheng)果基础上，郁金泰团队申请了基于干预FAM171A2治疗帕金森病的国际专利，并计划在接下(xia)来的几(ji)年内，集(ji)中力量(liang)全面、系统地开展寻找治疗帕金森病的小分子药(yao)物、抗体以(yi)及(ji)基因治疗手段的临床前研发工(gong)作，并进(jin)一(yi)步(bu)将相关成(cheng)果推向临床试验和临床应用，有(you)望建立全球首个能够有(you)效(xiao)阻断帕金森病进(jin)展的创新性治疗手段。
此次发现的蛋白靶点极具创新性，在此之前，学界尚未(wei)有(you)关于这一(yi)蛋白的任何功能性实验研究(jiu)，因此进(jin)一(yi)步(bu)明确该蛋白在神经系统的生理和病理功能，还有(you)望给(gei)路易体痴呆、多系统萎缩等其他α-突触核蛋白疾病，及(ji)阿尔(er)茨海默病、额(e)颞叶痴呆等其他神经退行性疾病提供新的治疗靶点，这也将作为课题(ti)组(zu)下(xia)一(yi)步(bu)的研究(jiu)方向。课题(ti)组(zu)未(wei)来的目(mu)标(biao)是深入研究(jiu)靶向FAM171A2的策略，对标(biao)如PD-1治疗癌症(zheng)等一(yi)系列“诺贝尔(er)奖”级的工(gong)作，力争在治疗神经系统退行性疾病中做出里程碑式的贡献。
据介绍，郁金泰长期致力于神经退行性疾病的临床诊疗和科学研究(jiu)工(gong)作，依托复旦大(da)学AI4S（AI for Science，人工(gong)智能驱动的科学研究(jiu)）助力，以(yi)及(ji)华(hua)山医院(yuan)国家级中心优势资源(yuan)，与多学科团队合作构成(cheng)了一(yi)支由神经临床医生、人工(gong)智能、数学、脑科学等专家组(zu)成(cheng)的多学科交叉(cha)融合创新团队，已在《细胞》等顶级期刊发表(biao)多篇(pian)文章。
复旦大(da)学附属(shu)华(hua)山医院(yuan)博(bo)士后吴凯敏为本研究(jiu)第一(yi)作者，复旦大(da)学附属(shu)华(hua)山医院(yuan)郁金泰、复旦大(da)学脑科学转化研究(jiu)院(yuan)袁鹏(peng)、中国科学院(yuan)上海有(you)机化学研究(jiu)所生物与化学交叉(cha)研究(jiu)中心刘聪(cong)为本研究(jiu)共同通讯作者。该研究(jiu)得到科技创新2030 “脑科学与类脑研究(jiu)”重大(da)项(xiang)目(mu)、国家自然科学基金、上海市(shi)级科技重大(da)专项(xiang)等经费(fei)支持。