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北京(jing)时间2025年2月21日,国(guo)际学术期刊《科学》杂志发表了(le)华中农业大学韩文元(yuan)教授团队题为“Base-modified nucleotides mediate immune signaling in bacteria(碱(jian)基修饰(shi)核苷酸介导细菌免疫信号通(tong)路)”的(de)研究成果。该(gai)成果揭示了(le)一种以碱(jian)基修饰(shi)核苷酸为第二信使的(de)细菌抗噬菌体(病毒)免疫信号通(tong)路,称之为“孔明系(xi)统(tong)”(Kongming),该(gai)机制通(tong)过“借用”噬菌体自身成分激活免疫反应,为理解微生物间的(de)生存博弈开辟了(le)新视(shi)角。
在微观世界里(li),细菌与(yu)病毒之间每天(tian)都在上演着攻(gong)防(fang)大战。生物体内的(de)信号传递如(ru)同精密的(de)通(tong)信网络,而(er)核苷酸分子(zi)长期被认为是关键的(de)“信号兵”。自1950年代发现环状核苷酸(如(ru)cAMP、cGMP)以来,科学家已解析了(le)其在代谢调节、免疫应答中的(de)核心作用,相关研究多次获得诺贝尔奖。不同于环状核苷酸的(de)免疫作用,非典型核苷酸在过去普通(tong)被认为不发挥任何生理作用。然(ran)而(er),研究团队通(tong)过基因(yin)分析,锁定了(le)一个由KomA(孔明A)、KomB(孔明B)、KomC(孔明C)三个蛋(dan)白组成的(de)防(fang)御系(xi)统(tong)。当噬菌体入侵时,其携带(dai)的(de)脱氧核苷酸激酶(DNK)意外成为激活细菌免疫的(de)“开关”:KomA与(yu)DNK协作,将核苷酸(dAMP)转化为特殊信号分子(zi)dITP。这种分子(zi)能触发KomC蛋(dan)白分解细胞(bao)内的(de)关键物质NAD⁺,导致(zhi)噬菌体因(yin)“能源枯竭”无法复制。令人称奇的(de)是,该(gai)系(xi)统(tong)巧(qiao)妙利用入侵者携带(dai)的(de)酶完成防(fang)御,正如(ru)三国(guo)时期诸葛亮“草船借箭”的(de)智谋,因(yin)此被命名(ming)为“孔明系(xi)统(tong)”。这种碱(jian)基修饰(shi)核苷酸的(de)信号传导模式突破了(le)环状核苷酸作为信号分子(zi)的(de)经典理论体系(xi),首次证实非典型核苷酸同样具有免疫调控(kong)功能。
△孔明信号通(tong)路的(de)免疫机制(左侧)和(he)噬菌体的(de)免疫逃(tao)逸机制(右侧)
研究显示,“孔明系(xi)统(tong)”广泛存在于各类(lei)细菌中,其模块化结(jie)构(gou)(核心KomB-KomC搭配可(ke)变(bian)KomA)提示自然(ran)界可(ke)能存在更多未知(zhi)的(de)核苷酸信号系(xi)统(tong)。该(gai)发现不仅为细菌免疫研究提供新方向,其特异性识别dITP的(de)特性更具备医学应用潜力(li):未来或可(ke)开发便携式核苷酸检测工具,助力(li)遗传代谢病(如(ru)ADA缺乏症)诊(zhen)断及抗癌药物疗效监测,突破现有检测技术依(yi)赖大型仪器的(de)局限。
△本研究(蓝框)与(yu)经典免疫信号通(tong)路的(de)比较
编辑/胡克青